鄒依寧，張欣，劉亞嵐，陳伶俐，宿杰·阿克蘇，侯英勇，紀元（復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院病理科，上海 200030）

原位肝移植 （orthotopic liver transplantation，OLT）最常見的適應(yīng)證是常規(guī)內(nèi)外科治療均無法處理的終末期肝臟疾病，此類患者中絕大多數(shù)具有肝硬化背景，然而約有20%門脈高壓并非由肝硬化引起。非肝硬化性門脈高壓癥的病因廣泛，包括門靜脈、脾靜脈血栓等肝前性因素、嚴重右心衰等肝后性因素及膽道疾病、肝竇阻塞綜合征、布加綜合征等肝內(nèi)因素。其中較罕見的是特發(fā)性非肝硬化性門脈高壓癥（idiopathic noncirrhotic portal hypertension，INCPH），一種排除肝硬化、由未知原因引起的肝內(nèi)竇前性門脈高壓，其肝功能大多良好，肝酶僅輕度異常，肝性腦病等鮮少出現(xiàn)，因此INCPH患者很少需要進行肝移植，內(nèi)鏡下治療及經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS）是緩解門脈高壓癥狀的首選方法。然而在少數(shù)并發(fā)癥嚴重或術(shù)前被誤診為肝硬化的INCPH病例中也會傾向選擇肝移植治療。本研究通過回顧性分析2016年12月—2019年6月就診于復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院的2例接受肝移植手術(shù)的INCPH患者的臨床資料，重點探討其臨床、病理特征及移植術(shù)后的并發(fā)癥等。

1 資料和方法

1.1 病例資料：病例1為男性，26歲，2017年6月因“反復(fù)嘔血、黑便半年余”入院。入院前于外院行內(nèi)鏡顯示食管、胃底重度靜脈曲張，嘔血后行曲張靜脈套扎治療，之后患者再次反復(fù)大量嘔血伴黑便，入重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）給予降低門脈壓力治療后行門體分流TIPS術(shù)，肝穿刺病理示非特異性炎癥伴肝淤血。入院后查增強CT提示肝硬化、脾大，門脈高壓伴側(cè)支循環(huán)開放，門靜脈左右支栓子形成。實驗室檢查示肝功能輕度異常。血清腫瘤標志物、免疫球蛋白、微生物、鐵銅代謝、自身抗體等指標均無異常。CTA排除布加綜合征。遂診斷為“肝硬化失代償期、門靜脈高壓”，因反復(fù)上消化道出血考慮行肝移植。

病例2為女性，19歲，2016年12月因“反復(fù)嘔血伴黑便20 d”入院。 入院前無誘因多次嘔血，于外院行CT示肝硬化、門脈高壓、門脈主干血栓形成。內(nèi)鏡提示重度食管胃底靜脈曲張，并行食管靜脈曲張?zhí)自委煛超示下腔靜脈未見異常。入院后行肝腎功能、腫瘤及肝炎標志物、自身抗體、寄生蟲、鐵銅代謝、肝豆狀核變性ATP7B基因及骨髓檢查均無異常；經(jīng)頸靜脈測壓得肝靜脈壓力梯度為20 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），嘔血后再次行食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)。為鑒別肝硬化與INCPH行肝穿刺，顯示肝細胞點灶狀壞死伴部分水樣變性，匯管區(qū)纖維組織增生，未見假小葉形成。結(jié)合病史及檢查仍擬診“隱源性肝硬化”，因反復(fù)上消化道出血考慮行肝移植。

1.2 方法：對2例患者行原位肝移植手術(shù)并將病肝送病理檢查，術(shù)后常規(guī)行抗感染、抗排斥反應(yīng)、保肝、支持治療，出院后囑密切行實驗室及影像學隨訪，必要時行穿刺活檢，以針對性調(diào)整用藥及相關(guān)干預(yù)措施。

1.3 倫理學：本研究符合醫(yī)學倫理學標準，得到醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：B2019-235）。

2 結(jié) 果

病例1于2017年8月行肝移植，隨訪共18個月。術(shù)后病理大體示移植病肝質(zhì)量1514 g，表面未見明顯硬化結(jié)節(jié)，肝內(nèi)彌漫分布淡黃色斑塊，直徑0.5 ～ 1.5 cm不等，與周圍界限不清。鏡下示肝實質(zhì)內(nèi)多個小葉間門脈分支內(nèi)膜高度增生，部分腔縮窄，并致周圍肝多個結(jié)節(jié)狀再生性增生，肝門區(qū)門靜脈內(nèi)膜顯著增生，周圍肝部分肝竇擴張充血，肝細胞灶性萎縮。Masson染色示膠原纖維增生，網(wǎng)染示網(wǎng)狀支架存在，結(jié)合病史及相關(guān)檢查診斷為INCPH。

術(shù)后1個月患者全身皮膚黏膜黃染，復(fù)查肝酶、膽紅素顯著升高，調(diào)整用藥后仍恢復(fù)欠佳，考慮移植后排斥反應(yīng)，遂行肝穿刺活檢，結(jié)合免疫組化顯示CK19陽性膽管小于3個匯管區(qū)，部分膽管上皮變性，考慮膽管消失型排斥反應(yīng)。2017年12月患者行再次肝移植術(shù)，術(shù)中見肝臟重度粘連、淤血腫大，呈墨綠色，肝動脈疑閉塞。病肝病理示肝小葉結(jié)構(gòu)存在，肝細胞顯著淤膽，匯管區(qū)小膽管數(shù)量明顯減少，肝門部部分血管壁內(nèi)膜顯著增生伴泡沫樣組織細胞沉積，部分管腔狹窄閉塞伴機化再通，診斷為慢性排斥反應(yīng)（圖 1）。2018年3月患者因上消化道出血入院，實驗室檢查示肝功能輕度異常、中度貧血。超聲提示移植肝血流正常，考慮消化道潰瘍出血并停用抗凝藥。2018年12月患者胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張，肝穿刺活檢病理示門靜脈分支擴張開放，部分小葉肝竇擴張淤血伴肝細胞變性，建議排查門脈血管病變。遂行CT示門脈高壓伴腹腔多發(fā)側(cè)支形成、脾大。經(jīng)頸靜脈測壓得HVPG為15 mmHg。胃鏡顯示胃底食管靜脈曲張，食管下段串珠樣，行套扎術(shù)治療。隨訪結(jié)束患者肝功能未見明顯異常。

圖1 病例1資料

病例2于2018年2月行肝移植，隨訪共16個月。術(shù)后病理大體示移植病肝質(zhì)量1295 g，表面灰黃結(jié)節(jié)狀，門靜脈主干血栓形成。鏡下結(jié)合特殊染色見匯管區(qū)膠原纖維及彈力纖維增生，網(wǎng)狀纖維增生不明顯，匯管區(qū)血管增生，門脈分支擴張、淤血、血栓形成，伴管壁增厚，肝實質(zhì)可見不完全纖維間隔，未見假小葉。結(jié)合病史及檢查符合INCPH。

術(shù)后2個月患者出現(xiàn)發(fā)熱，查巨細胞病毒IgM陽性，考慮巨細胞病毒感染，給予抗病毒治療后好轉(zhuǎn)。術(shù)后4個月再次發(fā)熱入院，伴皮膚黃染，行肝穿刺示小葉中央靜脈周圍肝竇明顯擴張淤血，肝細胞明顯變性萎縮脫失，匯管區(qū)可見輕微炎癥，伴纖維組織增生，組織學無細胞性排斥反應(yīng)證據(jù)，特殊染色示小葉中央靜脈周圍纖維化明顯，部分肝竇內(nèi)纖維增生，考慮布-加綜合征樣改變（圖 2）。膽管可見炎癥及增生，建議排查膽道相關(guān)損傷。2018年6月CTA示肝動脈局部中重度狹窄，下腔靜脈肝上段與肝段交界處栓子形成，MRI提示肝內(nèi)膽管擴張，肝總管變窄。遂行下腔靜脈造影并引入球囊擴張狹窄段，次月行ERCP + ENBD，術(shù)后患者仍反復(fù)發(fā)熱，黃疸逐漸升高。移植后6個月行肝穿刺示血管病變合并細胞毒性損傷，診斷為肝移植術(shù)后膽道狹窄、下腔靜脈狹窄。移植后8個月因患者反復(fù)高熱黃疸、肝功能異常行ENBD + ERBD，術(shù)中見吻合口狹窄伴膽瘺并置管，術(shù)后肝功能改善。移植術(shù)后11個月患者高熱、黃疸加重、肝功能異常，行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮膽管置管引流術(shù)，術(shù)中見肝門部位膽管梗阻。末次隨訪時患者肝功能仍有異常。

圖2 病例2資料

3 討 論

INCPH是一種罕見的、由未知原因引起的肝內(nèi)竇前性門脈高壓，其特征是門脈高壓（肝靜脈壓力梯度＞5 mmHg）、脾大，同時缺乏組織學肝硬化背景。該疾病自20世紀被提出以來尚未統(tǒng)一命名方式，包含肝內(nèi)門脈硬化癥（hepatic portal sclerosis）、非肝硬化性纖維化（non-cirrhotic fibrosis）、特發(fā)性門脈高壓（idiopathic portal hypertension，IPH）等。本病的病例報道量較少，目前認為男性發(fā)病率略高，診斷年齡較年輕（中位年齡約40歲）［1-2］。INCPH的具體病因尚不明確，發(fā)病潛在機制主要包括五類：免疫異常、腹腔感染、毒物及細胞毒性藥物暴露、血栓形成傾向及遺傳因素。INCPH患者的臨床表現(xiàn)主要與門脈高壓的并發(fā)癥有關(guān)，在印度的報道中消化道靜脈曲張出血是最常見的癥狀，而在日本和歐美則以脾大最為常見，腹水及門靜脈血栓形成可出現(xiàn)于約半數(shù)病例。由于缺乏特異性高的的檢查，INCPH的診斷是排除性的，根據(jù)歐洲肝臟研究學會在2015年提出的指南，其診斷必須符合如下所有標準： ① 存在門脈高壓的任一臨床表現(xiàn)，如脾大、腹水；② 組織學排除肝硬化；③ 排除能導(dǎo)致門脈高壓的慢性肝病，如Wilson病、自身免疫性肝炎等；④ 排除引起非肝硬化性門靜脈高壓的疾病，如血吸蟲病、血管瘤等；⑤ 經(jīng)影像學確認肝靜脈及門靜脈通暢［3］。INCPH的實驗室檢查常表現(xiàn)為肝功能指標正?；蜉p度異常。影像學檢查主要在于確認肝靜脈及門脈系統(tǒng)的通暢性，在肝硬化的判斷上其價值相對局限。已有報道顯示，約79% ～ 81%的INCPH患者在獲得病理資料前被誤診為肝硬化［4-5］，此二者的治療及預(yù)后均有較大的差別，為避免誤診，對于缺乏肝臟疾病史的門脈高壓患者，無論影像學是否考慮肝硬化，均應(yīng)考慮INCPH。肝活檢是排除肝硬化、診斷INCPH必不可少的一步。組織學上，INCPH主要表現(xiàn)為匯管區(qū)和肝實質(zhì)的異常。匯管區(qū)病變主要表現(xiàn)為：① 門靜脈擴張，至管腔直徑大于周圍膽管的3倍（約74.6%）；② 閉塞性門靜脈病，門脈分支阻塞狹窄伴管壁纖維化（約47.8%）；③ 門脈分支纖維化（約50.7%）；④ 門脈旁短路，擴張脈管疝入?yún)R管區(qū)周圍肝實質(zhì)（約74.6%）；⑤ 門脈血管瘤樣改變（約61.2%）；肝實質(zhì)改變主要有：① 肝竇擴張（約64.1%）；② 肝竇阻塞（約50.8%）；③ 中央靜脈異常擴張（約64.1%）。再生性結(jié)節(jié)性增生和不完全間隔性硬化多出現(xiàn)于移植全肝標本，網(wǎng)染、Masson及彈力染色用于顯示不同程度的匯管區(qū)膠原纖維及彈性纖維增生［6-8］。值得注意的是，這些病理學特征可以同時出現(xiàn)于INCPH病例中，應(yīng)被認為INCPH的不同的組織學表現(xiàn)，而非獨立的臨床疾病。本文2例患者均首先被臨床誤診為肝硬化，并通過輔助檢查排除肝臟疾病及引起門脈高壓的其他疾病。其中1例在移植前通過肝活檢排除肝硬化，并發(fā)現(xiàn)匯管區(qū)血管纖維化改變，移植病肝標本形態(tài)學表現(xiàn)出匯管區(qū)血管增生、管壁增厚及門脈擴張，大體呈現(xiàn)的結(jié)節(jié)狀外觀鏡下確認為不完全纖維間隔，而非假小葉。另1例移植病肝大體未見硬化結(jié)節(jié)，鏡下見閉塞性門靜脈病表現(xiàn)及肝實質(zhì)內(nèi)肝竇擴張，因血流動力學改變致局部缺血，并呈現(xiàn)結(jié)節(jié)狀再生性增生表現(xiàn)及實質(zhì)內(nèi)灶性區(qū)肝細胞萎縮。2例均有門脈血栓形成。根據(jù)先前報道［9-10］，ISC被認為是NRH進展后的表現(xiàn)，但鏡下組織學的差異與臨床疾病的嚴重程度并無關(guān)聯(lián)，我們的病例符合這一觀點。根據(jù)上述診斷標準，結(jié)合臨床資料及組織學改變，2例診斷為INCPH是可靠的。

INCPH的治療主要是針對門脈高壓的并發(fā)癥，尤其是靜脈曲張出血，約有90%的INCPH的患者出現(xiàn)食管靜脈曲張［11］。對于INCPH的管控尚無具體的指南，專家建議參照肝硬化門脈高壓的指南，早期內(nèi)鏡下止血、使用β 受體阻滯劑及血管活性藥物，并可預(yù)防性使用抗菌藥物。約有8% ～ 12%的患者內(nèi)鏡治療無效或反復(fù)出血，可嘗試TIPS分流術(shù)。抗凝藥物的使用目前仍有爭議，僅推薦在有明確血栓形成趨勢或存在門靜脈血栓的患者使用。對于無法控制的門靜脈高壓并發(fā)癥及進展性肝衰竭，考慮進行肝移植［3，12］。本文2例患者在移植前均經(jīng)證實有胃食管靜脈曲張、上消化道出血及門靜脈血栓，經(jīng)多次內(nèi)鏡下套扎止血無效，其中1例行TIPS降低門脈壓力后再次出現(xiàn)大量嘔血及失血性休克，并出現(xiàn)肝功能異常，且2例患者均年輕，符合肝移植適應(yīng)證。目前，關(guān)于INCPH行肝移植治療的病例報道較少?？偨Y(jié)先前報道［4，5，9，13-18］，共包含了40例患者，其中26例（65%）在移植前被臨床或影像上誤診為肝硬化，大多數(shù)患者移植后情況良好，隨訪肝功能正常，僅4例（10%）死于肺炎、感染、脾動脈破裂及自殺等肝臟疾病以外的原因，移植后并發(fā)癥較少發(fā)生，僅1例因原發(fā)性移植物無功能行二次移植。根據(jù)文獻，INCPH經(jīng)肝移植后預(yù)后良好，傾向于疾病鮮少復(fù)發(fā)。40例中僅3例（7.5%）復(fù)發(fā)，均在移植后肝穿刺標本上識別出NRH的形態(tài)學表現(xiàn)，2例無癥狀，1例在移植1年后表現(xiàn)為貧血及門脈高壓。

與以往文獻報道不同的是，本文2例病例移植后均出現(xiàn)并發(fā)癥，其中1例行再次肝移植并有門脈高壓復(fù)發(fā)。例1患者術(shù)后常規(guī)抗排斥反應(yīng)治療1個月后檢查肝酶、膽紅素仍明顯升高，穿刺活檢考慮膽管消失型排斥反應(yīng)，再次移植手術(shù)標本鏡下見肝門部分血管壁內(nèi)膜顯著增生伴泡沫樣組織細胞沉積，結(jié)合術(shù)中所見，符合移植排斥反應(yīng)導(dǎo)致的肝動脈狹窄閉塞。再次移植術(shù)后3個月患者出現(xiàn)上消化道出血，首先考慮為長期抗凝后導(dǎo)致的潰瘍性出血并停用抗凝藥，然而1年后患者內(nèi)鏡復(fù)查見胃食管靜脈曲張，肝靜脈壓力梯度升高，推測移植后3個月出血時既有門脈高壓復(fù)發(fā)。例2患者患者術(shù)后病程顯示反復(fù)因發(fā)熱入院，肝功能異常并有黃疸。首次發(fā)熱為移植后2個月，發(fā)生常見的巨細胞病毒感染并發(fā)癥。移植后4個月因發(fā)熱及肝功能異常行穿刺活檢，顯示布加綜合征樣改變及膽道相關(guān)損傷，影像學顯示下腔靜脈血栓形成，肝動脈局部狹窄，肝門膽管狹窄。發(fā)生下腔靜脈并發(fā)癥可能與患者移植前即有門靜脈血栓有關(guān)，造影并引入球囊擴張的保守治療可用于移植物功能尚良好的患者。移植后膽道并發(fā)癥較為常見（10% ～ 20%），患者肝動脈局部狹窄導(dǎo)致膽管供血不足而發(fā)生缺血型狹窄，此時多可通過保守治療，反復(fù)擴張置支架，僅在治療無效時考慮手術(shù)。2例患者至隨訪結(jié)束肝功能仍有輕度異常，肝移植療效并不如以往文獻中的樂觀。

總之，INCPH是一種罕見的、易被誤診的疾病，雖然多數(shù)情況下被認為是相對良性的，但也有遠期預(yù)后不良、需要肝移植的情況發(fā)生，早期診斷并選用合適的治療方法尤為重要。INCPH的病變在于血管，進行肝移植或許并不能夠杜絕門脈高壓的復(fù)發(fā)，移植后的多種并發(fā)癥也將影響患者的預(yù)后，因此肝移植治療INCPH的效果仍有待大樣本并長期隨訪的研究加以確認。