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        燈盞乙素和苷元的理化性質(zhì)及體內(nèi)外穩(wěn)定性研究現(xiàn)狀

        2019-11-27 11:59:49張培培李德光劉紅斌唐當(dāng)柱
        云南中醫(yī)中藥雜志 2019年10期

        張培培 李德光 劉紅斌 唐當(dāng)柱

        摘要:通過(guò)回溯燈盞乙素和苷元的理化性質(zhì)研究分析對(duì)生物利用度的影響及燈盞乙素的人體血漿、體外穩(wěn)定性條件,認(rèn)為燈盞乙素溶解性好,但膜通透性差,不利于吸收,而苷元溶解性差,但脂溶性強(qiáng),膜通透性好,對(duì)吸收有利,提示在增加溶解性基礎(chǔ)上,以燈盞乙素苷元為對(duì)象進(jìn)行新藥開(kāi)發(fā)更有前景。為了提高燈盞乙素和苷元的體內(nèi)外穩(wěn)定性,需調(diào)pH為2~3,輔加Vc,盡量避免長(zhǎng)時(shí)間與空氣接觸。

        關(guān)鍵詞:燈盞乙素;苷元;理化性質(zhì);體內(nèi)外穩(wěn)定性

        中圖分類(lèi)號(hào):R282.71文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A文章編號(hào):1007-2349(2019)10-0077-04

        燈盞細(xì)辛是菊科植物短葶飛蓬Erigeron breviscapus(Vaniot)Hand.-Mazz.的干燥全草,又名地頂草、燈盞花、地朝陽(yáng)、雙葵花、東菊等。主要產(chǎn)于云南、廣西、四川、湖南、貴州及西藏等地,云南的產(chǎn)量占全國(guó)資源總量的95%以上。燈盞細(xì)辛主要含黃酮類(lèi)(約47.41%)和咖啡酰類(lèi)[1-2]。黃酮類(lèi)主要為燈盞甲素、燈盞乙素(scutellarin,4′,5,6-三羥基黃酮-7-葡糖醛酸苷,又稱(chēng)野黃芩苷)、極少量的燈盞乙素苷元(4′,5,6,7-四羥基黃酮,4′,5,6,7-tetrahydroxy flavone,又稱(chēng)野黃芩素)[3-5],其中,燈盞乙素含量在燈盞花素中占90%以上,是燈盞花治療腦血管疾病的主要有效成分[6];燈盞甲素與燈盞乙素的混合物又稱(chēng)燈盞花素;燈盞乙素可在體內(nèi)酶解、酸解或腸道菌群作用下代謝為燈盞乙素苷元,其生物活性更強(qiáng)[7-8],口服比燈盞乙素更易吸收,有更好的生物利用度[9]。本文就燈盞乙素及苷元理化性質(zhì)和體內(nèi)外穩(wěn)定性研究進(jìn)行評(píng)述,分析藥物理化性質(zhì)對(duì)其生物利用度的影響,就燈盞乙素及苷元的體內(nèi)外穩(wěn)定性條件進(jìn)行總結(jié),為燈盞乙素的藥代研究提供參考。

        1燈盞乙素及苷元的理化性質(zhì)

        燈盞乙素結(jié)構(gòu)上含有一個(gè)羧基和三個(gè)酚羥基,顯酸性,故在酸性條件下水溶性差,但脂溶性強(qiáng),油/水分配系數(shù)較大。燈盞乙素在酸性介質(zhì)中溶解度較小,隨pH值的升高溶解度急劇增大,穩(wěn)定性也降低。油/水分配系數(shù)研究結(jié)果表明[10],燈盞乙素在pH值較低時(shí),脂溶性較好,油/水分配系數(shù)較大;隨著pH值升高而減小,在pH=4左右發(fā)生突變,油/水分配系數(shù)明顯降低,然后比較平緩。而燈盞乙素苷元在不同pH值條件下變化不明顯,當(dāng)pH<3時(shí),燈盞乙素苷元的油/水分配系數(shù)與燈盞乙素相近;當(dāng)pH>3時(shí),苷元油/水分配系數(shù)不會(huì)隨pH的變化而改變,脂溶性較好,推測(cè)其透膜性要強(qiáng)于燈盞乙素。由于藥物口服后,需在胃腸道內(nèi)溶解才能透過(guò)胃腸道黏膜,且燈盞乙素含有葡萄糖醛酸的結(jié)構(gòu),較大的極性可能會(huì)導(dǎo)致膜滲透性低,所以推測(cè)口服燈盞乙素后,到達(dá)小腸段時(shí)溶解性較好,但此時(shí)藥物主要以離子形式存在,膜透通性較差。

        燈盞乙素可被(胃)酸水解為苷元,可被β-葡糖醛酸苷酶(廣泛存在于肝腸微粒體中)水解為苷元,可被腸內(nèi)菌群水解為苷元。燈盞乙素苷元的油/水分配系數(shù)明顯高于燈盞乙素,表明苷元脂溶性強(qiáng)。燈盞乙素苷元分子量較小,脂溶性較好,易被吸收;口服燈盞乙素后,在吸收進(jìn)入血液之前胃腸道內(nèi)燈盞乙素與其苷元并存,而苷元更易于吸收;以總苷元為檢測(cè)對(duì)象的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明,其達(dá)峰時(shí)間為7h[11],以燈盞花乙素原型為檢測(cè)對(duì)象,其絕對(duì)生物利用度僅為0.4%[12]、2.3%[10]、約5%[13]和0.18%[14],由此可以推斷其主要吸收形式是苷元而不是原型苷。燈盞乙素和燈盞乙素苷元油/水分配系數(shù)的差異是體內(nèi)苷元較燈盞乙素易吸收入血的最好詮釋[10],以燈盞乙素苷元在50%甲醇中的溶解度作為標(biāo)準(zhǔn),建立燈盞乙素苷元在水中的溶解度曲線,考察燈盞乙素苷元體外溶解性研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)濃度小于102.4μmol·L-1時(shí),燈盞乙素苷元在水中可完全溶解[15],燈盞乙素苷元具有低溶解性和高滲透性的特點(diǎn)[16]。

        燈盞乙素溶解性好,但膜通透性差,不利于吸收,而苷元溶解性差,但脂溶性強(qiáng),膜通透性好,對(duì)吸收有利,提示后期研發(fā)中,如以燈盞乙素為研究對(duì)象,通過(guò)結(jié)構(gòu)改造等方式提高通透性,如以燈盞乙素苷元為對(duì)象,可考慮加入助溶劑或?qū)⑵滢D(zhuǎn)化為小分子無(wú)機(jī)鹽增大溶解度,從而提高其利用率。

        2燈盞乙素及苷元的穩(wěn)定性

        2.1燈盞乙素及苷元體外穩(wěn)定性燈盞乙素化學(xué)結(jié)構(gòu)含有三個(gè)酚羥基,其中兩個(gè)羥基處于鄰位酚羥基,易于氧化,從而導(dǎo)致其穩(wěn)定性較差。有學(xué)者進(jìn)行不同溶劑中燈盞乙素穩(wěn)定性考察,結(jié)果發(fā)現(xiàn),燈盞乙素在甲醇中相對(duì)穩(wěn)定[10]。燈盞乙素50%甲醇溶液室溫放置10h、冷藏3周與0h無(wú)顯著差異性。提示試驗(yàn)中應(yīng)選用甲醇為溶劑制備儲(chǔ)備液[17]。為了提高燈盞乙素體外穩(wěn)定性,學(xué)者們進(jìn)行過(guò)許多嘗試,如通過(guò)調(diào)節(jié)溶劑的pH、加入抗氧劑或者通惰性氣體與空氣隔離避免氧化。研究結(jié)果表明,燈盞乙素在pH1.0-4.0的酸性條件下化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,但溶解度降低,藥物會(huì)析出。pH7.4條件下不穩(wěn)定,室溫放置24h含量降低約一半,隨著pH升高燈盞乙素穩(wěn)定性降低。加入Vc后燈盞乙素溶液中最穩(wěn)定,可能是由于Vc抗氧化作用和改變藥物溶液的pH值。與其它抗氧劑比較,1mg·mL-1 EDTA-2Na的加入使溶液相對(duì)穩(wěn)定[10]。在最不穩(wěn)定的pH7.4條件下加入穩(wěn)定性1mg·mL-1 EDTA-2Na,燈盞乙素的穩(wěn)定性沒(méi)有得到改善,說(shuō)明pH對(duì)燈盞乙素的影響程度更大。

        燈盞乙素苷元的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有四個(gè)酚羥基,其中三個(gè)羥基處于鄰位酚羥基,更易氧化。結(jié)合燈盞乙素的穩(wěn)定條件,有學(xué)者考察燈盞乙素苷元在HBSS溶液中0~25μmol·L-1濃度范圍7天內(nèi)穩(wěn)定[15]。另有學(xué)者考察調(diào)pH、加入抗氧劑、螯合劑、惰性氣體條件下燈盞乙素苷元的穩(wěn)定性,研究結(jié)果表明,以0.4%Vc(抗壞血酸)作為抗氧保護(hù)劑或調(diào)節(jié)介質(zhì)pH=5.4加氮?dú)獗Wo(hù)可維持燈盞乙素苷元4 h內(nèi)性質(zhì)穩(wěn)定(降解小于4%),單純的酸性條件并不能維持燈盞乙素苷元的穩(wěn)定,需加惰性氣體或抗氧劑進(jìn)行雙重保護(hù)[16]。

        2.2燈盞乙素及苷元人體血漿穩(wěn)定性以燈盞乙素為檢測(cè)對(duì)象,考察了血漿樣品在高、中、低三個(gè)濃度(320、80、20 ng·mL-1)下的室溫放置穩(wěn)定性(室溫放置0 h、12 h),凍融穩(wěn)定性(反復(fù)凍融2次),長(zhǎng)期冷凍穩(wěn)定性(-20℃保存4周),血漿樣品處理后流動(dòng)相復(fù)溶穩(wěn)定性(室溫放置10 h),結(jié)果表明血漿樣品凍融穩(wěn)定性、長(zhǎng)期冷藏穩(wěn)定性、處理后復(fù)溶穩(wěn)定性良好,樣品處理后流動(dòng)相復(fù)溶室溫放置10 h內(nèi)穩(wěn)定[17]。考察濃度分別為0.02、0.20、2.00 mg·L-1的燈盞乙素未處理含藥血漿,室溫下放置2h、-30℃冰箱放置30 d、含藥血漿處理后室溫放置24 h,上述各保存條件下測(cè)定的峰面積與0 h偏差均在15%以?xún)?nèi),表明上述條件下燈盞乙素穩(wěn)定[18]。采用高效液相-質(zhì)譜聯(lián)用法測(cè)定血漿中1mol·L-1鹽酸酸水解后燈盞乙素總苷元,對(duì)配制好的濃度分別為1.62、0.202、0.0506 mg·L-1的含藥血漿分別于室溫放置3h、凍融3次、-75℃冰箱中冷凍保存15d進(jìn)行穩(wěn)定性考察,結(jié)果表明穩(wěn)定性良好[11]。以燈盞乙素為檢測(cè)對(duì)象,制備濃度分別為0.50、40.00 ng·mL-1的21份人血漿樣品,分別于室溫放置4h,凍融循環(huán)3次,血漿樣品處理復(fù)溶后室溫放置25h,血漿樣品提取吹干后冷凍放置25h條件下的穩(wěn)定性,各保存條件下樣品濃度與新鮮制備的樣品濃度的RE均<15%,血漿樣品穩(wěn)定[19]。采用固相萃取高效液相色譜法測(cè)定人血漿中燈盞乙素,考察0.9133、0.1142、0.0285 μg·mL-1三個(gè)濃度的含藥血漿樣品穩(wěn)定性,結(jié)果表明,燈盞乙素血漿樣品在室溫下放置4h、凍融3次及冰凍放置30 d條件下均穩(wěn)定性良好[20]。

        有研究表明,如不對(duì)血漿樣品采取穩(wěn)定措施,燈盞乙素極不穩(wěn)定。文獻(xiàn)報(bào)道[21]燈盞乙素在人血漿中室溫放置5min,30%會(huì)降解,-20℃放置20天降解50%。濃度分別為50、200、400μg·L-1三個(gè)濃度的燈盞乙素含藥血漿樣品凍融1次后其含量變化不大,凍融2次后含量明顯下降,因此進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)保證取樣后立即測(cè)定,未測(cè)定的樣品置于-40℃冰箱中保存,冷凍1次后測(cè)定[22]。

        在研究過(guò)程中均采取相應(yīng)措施可避免燈盞乙素的水解、氧化及苷元的氧化反應(yīng)。取血前在肝素化試管中、樣品前處理和標(biāo)準(zhǔn)溶液配制中加入了維生素C,采用β-葡萄糖醛酸苷酶解后,甲醇蛋白沉淀,考察了其反復(fù)凍融3次、-20℃放置23d、室溫放置4h,處理后的進(jìn)樣溶液放置24h的穩(wěn)定性,經(jīng)實(shí)測(cè)濃度與加入濃度進(jìn)行比較,燈盞乙素苷元濃度變化在-14.18%~1.09%,燈盞乙素濃度變化-14.09%~2.62%,實(shí)驗(yàn)表明加入維生素C可增加燈盞乙素及苷元的穩(wěn)定性[23]。通過(guò)加入磷酸或甲酸調(diào)pH2~3,提高燈盞乙素穩(wěn)定性,并且降低pH有助于提高提取率。血漿中異燈盞乙素通過(guò)加入AlCl3室溫放置1h相對(duì)穩(wěn)定[21]。發(fā)現(xiàn)0.002和0.005 mol·L-1的EDTA溶液對(duì)提高燈盞乙素穩(wěn)定性的效果極佳,EDTA增加燈盞乙素穩(wěn)定性可能是EDTA絡(luò)和酶中金屬離子導(dǎo)致酶失活的結(jié)果。然而,EDTA二鈉鹽是強(qiáng)堿弱酸鹽,過(guò)量EDTA能使血漿堿化,黃酮化合物分子中有鄰二酚羥基取代時(shí),在堿性溶液中不穩(wěn)定,易被氧化[24]。

        燈盞乙素是含多個(gè)酚羥基的黃酮苷,在室溫下不穩(wěn)定,容易分解或被氧化。因此,在試驗(yàn)中盡量避免樣品在室溫下久置,配好的樣品立即密封冰箱中保存,并盡快進(jìn)行測(cè)定,或在測(cè)定過(guò)程中采取調(diào)節(jié)pH或加入抗氧化劑的方法提高燈盞乙素及苷元的穩(wěn)定性。

        以上文獻(xiàn)均以燈盞乙素為檢測(cè)對(duì)象,血漿中未加入穩(wěn)定劑但燈盞乙素仍穩(wěn)定的原因,推測(cè)可能是血漿樣品在保存及處理過(guò)程中密閉較好,較少接觸空氣。或活漿中原有酶活性較低,因新鮮血漿酶活性高,易引起燈盞乙素降解,而經(jīng)過(guò)反復(fù)凍融或保存較久的血漿,酶活力降低,因而穩(wěn)定性較好。

        3小結(jié)

        3.1口服藥物只有先充分溶解才有可能被胃腸吸收,僅從溶解角度分析燈盞乙素給藥,苷極性大,溶解性相對(duì)較好,但其膜通透性差,且苷鍵斷裂后與內(nèi)源性葡萄糖或其它物質(zhì)結(jié)合生成藥效物質(zhì)的過(guò)程,而苷元膜通透性較好,吸收較好較快,且沒(méi)有苷鍵斷裂這個(gè)過(guò)程,與燈盞乙素相比,以苷元為主體進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā),促進(jìn)吸收,減小個(gè)體差異,溶解度小的問(wèn)題可通過(guò)合成燈盞乙素苷元的小分子無(wú)機(jī)鹽或進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾改造,增加溶解度的同時(shí)不影響吸收。

        3.2燈盞乙素容易被血漿中的內(nèi)源酶酶解或被空氣氧化降解,燈盞乙素及苷元在酸性條件下穩(wěn)定性較好(pH<5),堿性條件下不穩(wěn)定,如果需長(zhǎng)期保持穩(wěn)定性,單純的酸性條件無(wú)法滿(mǎn)足要求,需輔以惰性氣體或抗氧劑(抗壞血酸),綜上所述及筆者前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果,抗壞血酸(Vc)對(duì)于保持燈盞乙素及苷元的體內(nèi)外穩(wěn)定性非常有利。在全血、血漿或樣品處理及進(jìn)樣過(guò)程中加入酸調(diào)pH至2~3,或通過(guò)加入Vc、EDTA-2Na等穩(wěn)定劑,且在整個(gè)過(guò)程中注意減少與空氣接觸,提高燈盞乙素及苷元在生物樣品中的穩(wěn)定性。

        3.3以燈盞乙素為對(duì)象進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究應(yīng)解決其通透性差的難題,開(kāi)發(fā)燈盞乙素苷元,應(yīng)提高其溶解性;由于其基本母核具有不穩(wěn)定的通性,因此在研究過(guò)程中均需采取調(diào)pH,且輔加Vc、避免長(zhǎng)時(shí)間暴露在空氣中,提高燈盞乙素及苷元穩(wěn)定性,保證研究數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確、可靠。

        由于燈盞乙素進(jìn)入體內(nèi)后酶解、酸解或腸道菌群水解以苷元[25-26]的形式吸收入血,后又被轉(zhuǎn)化生成燈盞乙素、異燈盞乙素[27]等系列物質(zhì),燈盞乙素體內(nèi)過(guò)程復(fù)雜,代謝物眾多,其真正的有效物質(zhì)基礎(chǔ)仍需進(jìn)一步研究;國(guó)內(nèi)外對(duì)燈盞乙素苷元[28-35]動(dòng)物體內(nèi)的吸收和代謝已有研究,但其血漿蛋白結(jié)合率、體內(nèi)分布、排泄情況等研究仍鮮見(jiàn)報(bào)道。關(guān)于異燈盞乙素的具體種類(lèi)、理化性質(zhì)、體內(nèi)外穩(wěn)定性和藥理活性等方面,均有待進(jìn)一步研究。

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