程國(guó)威，鄧 壘，孫 莉，蘇 丹，陳 平，何響鈴，奚亨智，臧定騏

(1.北京市朝陽(yáng)區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院放療科，北京 100122； 2.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科，北京 100021)

小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的13%～20%，約2/3的患者就診時(shí)已為廣泛期病變[1-2]。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(第7版)[3]將廣泛期小細(xì)胞肺癌(extensive stage small cell lung cancer，ES-SCLC)定義為Ⅳ期[任意部位的原發(fā)肺癌(T any)、任意區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N any)；對(duì)側(cè)肺葉分散的單個(gè)或多個(gè)瘤結(jié)節(jié)或腫瘤伴有胸膜結(jié)節(jié)或惡性胸腔/心包積液(M1a)； 遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移或不能被一個(gè)放療計(jì)劃所覆蓋的多發(fā)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)和(或)腫瘤病灶(M1b)]。20世紀(jì)90年代以來(lái)，4～6個(gè)周期以鉑類為基礎(chǔ)的化療是ES-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但治療后肺癌患者的生存率較差，5年生存率不到5%[4]。20世紀(jì)90年代末期至今，通過(guò)增加藥物使用劑量、二線藥物治療以及維持化療均未能改善ES-SCLC總體生存率[5-6]。2000年以來(lái)，調(diào)強(qiáng)放療廣泛應(yīng)用于臨床治療，其與傳統(tǒng)二維以及三維適形放療相比，可有效降低放療對(duì)各種惡性腫瘤正常組織的放射損傷，并為患者帶來(lái)一定的生存獲益[7-10]。研究證實(shí)，化療后進(jìn)行胸部放療(thoracic radiation therapy，TRT)(包括三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療)可顯著提高ES-SCLC患者的5年生存率[11-14]。但調(diào)強(qiáng)放療模式下，TRT的最佳放療分割模式和劑量尚未確定。本研究通過(guò)評(píng)價(jià)3 Gy×15次TRT分割模式的近期療效和毒副作用，探索大分割放療方案治療ES-SCLC患者的可行性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年1月至2016年12月北京市朝陽(yáng)區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院收治的26例ES-SCLC患者作為研究對(duì)象，其中男20例，女6例，中位年齡59歲；病變位置：右肺14例，左肺12例；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分：1分22例，2分4例；吸煙19例，不吸煙7例。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(第7版)[15]的ES-SCLC定義診斷ES-SCLC的患者；②完成4～6個(gè)周期含鉑方案化療后療效評(píng)估為完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定；③TRT方案采用調(diào)強(qiáng)放療，劑量分割方式為每日1次，每次3 Gy，總劑量45 Gy。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾經(jīng)或現(xiàn)在患有其他類型惡性腫瘤，但不包括可治愈的皮膚非黑色素瘤和宮頸原位癌；② 6個(gè)月內(nèi)曾患未治愈的心肌梗死或其他心臟疾?。虎劬窦膊∈?；④妊娠和哺乳期患者；⑤患有未控的糖尿病或高血壓；⑥化療后出現(xiàn)活動(dòng)性肺炎或肺纖維化。

1.3化療 所有ES-SCLC患者放療前均接受化療?；煵捎煤K方案?；煼桨钢饕獮椋孩夙樸K+依托泊苷(EP方案)，順鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20131205,20150904)20 mg/m2，第1～3天，每日1次，連用3 d；依托泊苷(北京雙鶴藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20140609、201501064、20160510)100 mg，第1～5天，每日1次，連用5 d。②卡鉑+依托泊苷(CE方案)，卡鉑(浙江海正藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20131110、20140903、20150702)500 mg，一次給藥；依托泊苷100 mg，第1～5天，每日1次，連用5 d。

1.4TRT TRT在化療完成2周后開(kāi)始，若化療后患者的Ⅱ級(jí)毒性尚未恢復(fù)正常，可延遲TRT，最遲需在化療完成后7周內(nèi)開(kāi)始。TRT靶區(qū)依據(jù)化療前PET-CT或CT以及化療后CT檢查結(jié)果確定，大體腫瘤體積為誘導(dǎo)化療后殘留腫瘤的范圍，以盡可能減少放療的毒副作用。

臨床靶體積指大體腫瘤體積外擴(kuò)0.8 cm，并包括化療前有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)引流區(qū)域，計(jì)劃靶體積指三維臨床靶體積外擴(kuò)0.5 cm的區(qū)域。計(jì)劃靶體積處方劑量為45 Gy，劑量分割為每次3 Gy，每日1次，每周5次。處方劑量至少覆蓋95%的計(jì)劃靶體積，且熱點(diǎn)最高劑量限制在處方劑量的107%以內(nèi)。正常組織劑量限制條件為：雙肺V5(雙肺接受照射劑量>5 Gy的體積占雙肺總體積的百分比)<55%，V20(雙肺接受照射劑量>20 Gy的體積占雙肺總體積的百分比)<25%，心臟V30(心臟接受照射劑量>30 Gy的體積占心臟總體積的百分比)<40%，脊髓最大劑量限制為≤40 Gy。使用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，射線選擇6 MV X線，通過(guò)Pinnacle TPS軟件獲得劑量體積直方圖等相關(guān)物理學(xué)參數(shù)。

1.5療效及毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 近期療效評(píng)價(jià)按RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)(實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版本)，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展[16]。對(duì)于患者不可測(cè)量的病灶(如骨轉(zhuǎn)移、惡性胸腔或心包積液等)一般不作為靶病灶參與療效評(píng)價(jià)，僅在提示明確的病灶病情進(jìn)展時(shí)參與療效評(píng)價(jià)，如骨轉(zhuǎn)移骨痛明顯加重、發(fā)生壓縮骨折、心包積液或胸腔積液明顯增多。急性不良反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)3.0版本，主要記錄急性放射性肺炎、急性放射性食管炎反應(yīng)[17]。

1.6隨訪 自TRT結(jié)束1個(gè)月起隨訪，頸部和腹部B超或CT、胸部CT：2年內(nèi)每3個(gè)月檢查1次，2年后每6個(gè)月檢查1次，5年后每1年檢查1次；頭部磁共振成像：每半年檢查1次；全身骨掃描：每1年檢查1次。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用GraphPad Prism version 6.01版本繪制生存曲線，生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1化療方案 5例使用CE方案，21例使用EP方案。中位化療周期為5個(gè)周期，化療后24例達(dá)部分緩解，2例為疾病穩(wěn)定。初診時(shí)，5例肺轉(zhuǎn)移，3例肝轉(zhuǎn)移，7例骨轉(zhuǎn)移，4例腦轉(zhuǎn)移，3例胸膜轉(zhuǎn)移，4例腎上腺轉(zhuǎn)移，2例遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和1例軟組織轉(zhuǎn)移；3例2處器官轉(zhuǎn)移，23例1處器官轉(zhuǎn)移。TRT后中位隨訪時(shí)間為22.5個(gè)月。

2.2毒副作用 14例患者出現(xiàn)Ⅰ級(jí)放射性肺炎，5例患者出現(xiàn)Ⅱ級(jí)放射性肺炎，無(wú)Ⅲ級(jí)以上放射性肺炎發(fā)生。4例患者出現(xiàn)Ⅰ級(jí)放射性食管炎，14例患者出現(xiàn)Ⅱ級(jí)放射性食管炎，無(wú)Ⅲ級(jí)以上放射性食管炎發(fā)生，所有患者均順利完成治療。

2.3近期療效 大分割放射治療后1個(gè)月復(fù)查時(shí)，CT評(píng)價(jià)療效達(dá)到完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定的患者分別為6例(23.1%)、19例(73.1%)、1例(3.8%)。中位隨訪22.5個(gè)月，截止到末次隨訪，疾病進(jìn)展19例(73.1%)，其中局部進(jìn)展3例(11.5%)，包含1例(3.8%)為放療野內(nèi)復(fù)發(fā)；死亡16例(61.5%)，其中15例死于腫瘤進(jìn)展。中位局部控制時(shí)間(從TRT開(kāi)始至局部病變復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔)和中位無(wú)進(jìn)展生存期(從TRT開(kāi)始至疾病進(jìn)展的時(shí)間間隔)分別為27.7個(gè)月和13.5個(gè)月,1年局部控制率為69.2%，見(jiàn)圖1；1年無(wú)進(jìn)展生存率為57.7%，見(jiàn)圖2。

3 討 論

既往TRT常規(guī)用于局限期小細(xì)胞肺癌的治療，與化療聯(lián)合能改善病灶的局部控制率和患者的總生存時(shí)間，而對(duì)TRT治療ES-SCLC的研究較少，且存在爭(zhēng)議。目前，治療ES-SCLC以化療為主，單純化療能夠緩解ES-SCLC患者的癥狀，并延長(zhǎng)大多數(shù)患者的生存時(shí)間，但長(zhǎng)期生存患者極少。ES-SCLC的化療客觀緩解率達(dá)到60%～80%，但中位生存期僅9個(gè)月左右[18]。ES-SCLC胸內(nèi)病變復(fù)發(fā)率較高，有超過(guò)半數(shù)的化療后完全緩解患者發(fā)生胸內(nèi)病變復(fù)發(fā)，二線化療治療的有效率較低，且局部失敗病灶可能引起更廣泛的轉(zhuǎn)移性病灶，導(dǎo)致死亡。

小細(xì)胞肺癌是對(duì)放療最敏感的肺癌病理類型，且耐藥小細(xì)胞肺癌并不完全對(duì)放療交叉抵抗，放療可最大限度地消滅原發(fā)灶中對(duì)化療耐藥的殘存癌細(xì)胞。理論上，TRT可降低放療區(qū)域的腫瘤負(fù)荷，提高放療區(qū)域的局部控制率，為患者帶來(lái)生存獲益[19]。

圖1 局部控制率

圖2 無(wú)進(jìn)展生存率

TRT是改善ES-SCLC生存的獨(dú)立預(yù)后因素。Jeremic等[11]將210例患者接受3個(gè)周期標(biāo)準(zhǔn)劑量EP方案化療后的完全緩解/完全緩解(僅局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的完全緩解患者)或部分緩解/完全緩解(胸廓內(nèi)部分緩解同時(shí)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的完全緩解患者)隨機(jī)分為同步放化療組和單純化療組，分組前對(duì)所有患者進(jìn)行了預(yù)防性全腦照射，同步放化療組患者TRT治療劑量為54 Gy，每日2次，每次1.5 Gy，放療期間聯(lián)合每日低劑量化療以及腦預(yù)防照射，此外，再進(jìn)行額外2個(gè)周期EP方案化療；單純化療組僅進(jìn)行4個(gè)周期EP方案化療聯(lián)合腦預(yù)防照射，且腦預(yù)防照射的總劑量為25 Gy，分10次進(jìn)行；對(duì)其余部位轉(zhuǎn)移灶可采用總量30 Gy，為期10次的姑息放療，研究發(fā)現(xiàn)，TRT組中位生存期(17個(gè)月)和5年生存率(9.1%)均優(yōu)于單純化療組(中位生存期11個(gè)月，P=0.041；5年生存率為3.7%)；但TRT組與單純化療組局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(中位生存期30個(gè)月比22個(gè)月)，5年局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為20%和8.1%(P=0.062)，且TRT組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率無(wú)明顯提高(P=0.35)。由此可見(jiàn)，TRT在ES-SCLC患者起始化療中起著不可替代的重要作用，該研究初步奠定了TRT在ES-SCLC治療中的地位，是首個(gè)對(duì)比單純化療與TRT聯(lián)合化療治療ES-SCLC療效的前瞻性Ⅲ期隨機(jī)研究。Ou等[12]對(duì)ES-SCLC患者的回顧性研究再次證實(shí)，與未接受TRT的ES-SCLC患者相比，接受TRT的ES-SCLC患者的2年生存率提高了5.5%(P<0.000 1)。Zhu等[13]對(duì)119例化療有效ES-SCLC患者的研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)分割40～60 Gy/1.8～2 Gy/f放療方案TRT治療患者的中位生存期達(dá)13個(gè)月，2年和5年總生存率可達(dá)26.1%和6.5%；多因素分析顯示，TRT是ES-SCLC患者長(zhǎng)期生存的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.005)。對(duì)498例化療有效并接受25 Gy腦預(yù)防性照射治療的ES-SCLC患者國(guó)際多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照CREST研究發(fā)現(xiàn)，TRT組(TRT放療方案30 Gy/10次)患者的2年生存率顯著高于對(duì)照組(13%比3%，P=0.004)[14]。

小細(xì)胞肺癌增殖快速，其倍增時(shí)間約為30 d，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系對(duì)低劑量放療非常敏感，相對(duì)較低照射劑量也可呈指數(shù)性的殺滅小細(xì)胞肺癌細(xì)胞，且射線照射后的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞無(wú)明顯存活曲線肩區(qū)，而其他需要保護(hù)的正常細(xì)胞有明顯的存活曲線肩區(qū)，因此降低分次劑量的超分割照射，既可提高對(duì)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞殺滅力，也能降低正常組織的晚期損傷。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦局限期小細(xì)胞肺癌放療劑量為45 Gy，每日2次，每次1.5 Gy或60～70 Gy，每日1次，每次1.8～2 Gy，但尚未確定ES-SCLC患者TRT的最佳放療分割模式和劑量[20]。Jeremic等[11]采用每日2次的超分割照射，總劑量為54 Gy，高于局限期小細(xì)胞的推薦劑量，患者的生存結(jié)果較好。而Slotman等[14]采用每日1次，每次3 Gy的大分割照射，但放療總劑量?jī)H為30 Gy，明顯低于Jeremic等[11]的研究，可能與其2年生存率明顯偏低有關(guān)。

本研究回顧性分析了26例TRT治療ES-SCLC患者的近期療效和毒副作用，所有患者TRT單次劑量為3 Gy，與Slotman等[14]研究相比，TRT單次劑量相同，但TRT總劑量(45 Gy/15次)明顯升高，TRT總劑量增加的大分割放療的安全性及其對(duì)正常組織的影響尚有待確定。李景濤等[21]對(duì)130例接受化療和調(diào)強(qiáng)放療的初治ES-SCLC患者的回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，化療方案以順鉑、依托泊苷方案為主，TRT計(jì)劃靶體積平均處方劑量為55.3 Gy(32～63 Gy)，劑量分割1.8～2.3 Gy/次，每日1次，每周5次，Ⅱ 級(jí)以上放射性肺炎發(fā)生率為28.5%(37/130)，明顯高于本研究放射性肺炎的發(fā)生率(19.2%，5/26)。Zhu等[13]對(duì)119例 ES-SCLC患者進(jìn)行回顧分析發(fā)現(xiàn)，TRT劑量為40～60 Gy，劑量分割1.8～2.0 Gy/次，每日1次，每周5次，其Ⅱ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率為13.3%，Ⅲ級(jí)食管炎發(fā)生率為8.3%，本研究中Ⅱ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率為53.8%(14/26)，但無(wú)Ⅲ級(jí)以上食管炎發(fā)生。

本研究對(duì)ES-SCLC患者近期療效的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，大分割放療1個(gè)月患者復(fù)查的完全緩解率和部分緩解率分別為23.1%(6/26)和73.1%(19/26)，近期總有效率為96.2%(25/26)，顯著高于朱慧等[22]研究的化療+放療組的有效率為83.1%(74/89)；此外，Slotman等[14]研究中TRT組的胸內(nèi)進(jìn)展率為19.8%，而本研究隨訪期間，胸內(nèi)局部進(jìn)展患者僅3例(11.5%)，其中1例(3.8%)為放療野內(nèi)復(fù)發(fā)，顯著低于Slotman等[14]的研究。

綜上所述，ES-SCLC患者在調(diào)強(qiáng)治療模式下行15次3 Gy胸部大分割放療并不增加相關(guān)肺和食管的毒副作用，且近期療效明顯提高。但本研究為單中心回顧性分析，無(wú)法避免選擇性偏倚，且研究入組數(shù)量較少，故研究結(jié)果仍需更多病例數(shù)大樣本Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。