陳麗麗，夏中元

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，武漢 430000)

氯胺酮是臨床唯一可產(chǎn)生較強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的非巴比妥類靜脈全身麻醉藥物。氯胺酮于1962年被首次合成，因具有“分離麻醉”效果，且對(duì)呼吸、心血管系統(tǒng)影響較小而廣泛用于臨床靜脈麻醉，但其麻醉后的精神不良反應(yīng)發(fā)生率較高，故已被其他新型靜脈全身麻醉藥替代[1]。術(shù)后疼痛是手術(shù)等傷害性刺激作用于機(jī)體而產(chǎn)生的一種不愉快的感覺和情感體驗(yàn)，如不能在初始狀態(tài)下被充分控制，則可能發(fā)展為慢性術(shù)后疼痛，也可能轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)病理性疼痛或混合性疼痛。慢性術(shù)后疼痛多為中度疼痛，亦可為輕度或重度疼痛，持續(xù)半年甚至數(shù)十年。越來越多的研究證明，亞劑量氯胺酮可用于預(yù)防術(shù)后疼痛，但其相關(guān)使用方式仍不明確[2-4]?，F(xiàn)對(duì)圍手術(shù)期應(yīng)用亞麻醉劑量氯胺酮預(yù)防術(shù)后疼痛的作用機(jī)制、相關(guān)進(jìn)展及使用方法予以綜述，以推進(jìn)更加合理、安全的亞麻醉劑量氯胺酮的使用。

1 氯胺酮的作用機(jī)制

氯胺酮是苯環(huán)己哌啶類靜脈麻醉藥，具有劑量依賴性的麻醉效果，還具有催眠、鎮(zhèn)痛、短期記憶喪失等作用。氯胺酮主要有左旋氯胺酮、右旋氯胺酮兩種異構(gòu)體以及臨床使用的由兩種氯胺酮旋光異構(gòu)體等量混合的消旋氯胺酮，其中右旋氯胺酮的作用持續(xù)時(shí)間較左旋氯胺酮短，但其與N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體的親和力是左旋氯胺酮的4倍，鎮(zhèn)痛效力是左旋氯胺酮的4倍，是消旋混合物的2倍，且困倦、夢(mèng)境、譫妄、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于消旋氯胺酮或左旋氯胺酮[5]。氯胺酮是被廣泛認(rèn)可的NMDA受體非特異性拮抗劑，除NMDA受體外，其作用位點(diǎn)還可對(duì)阿片類受體、單胺能類受體、膽堿能遞質(zhì)受體、γ氨基丁酸受體和鈣離子通道等產(chǎn)生作用。

1.1氯胺酮與NMDA受體的關(guān)系 氯胺酮主要通過抑制NMDA受體產(chǎn)生麻醉和鎮(zhèn)痛作用。NMDA受體是親離子型受體，控制配體門控離子通道，主要配體是谷氨酸鹽。谷氨酸鹽是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它在突觸的長期增強(qiáng)(即強(qiáng)刺激引起長時(shí)程的突觸活動(dòng)增強(qiáng))、突觸可塑性(即突觸前膜的刺激導(dǎo)致突觸效能改變)和記憶形成過程中有重要作用。谷氨酸鹽與NMDA受體結(jié)合可激活脊髓神經(jīng)元，使機(jī)體產(chǎn)生痛覺過敏。氯胺酮作為NMDA受體的非特異性抑制劑，通過縮短受體通道開放時(shí)間以及降低受體通道開放頻率阻滯谷氨酸鹽的傳遞，從而發(fā)揮麻醉和鎮(zhèn)痛作用。此外，氯胺酮還可通過減慢與受體的分離速率而產(chǎn)生持續(xù)的阻滯作用[6]。氯胺酮還可通過阻滯谷氨酸鹽傳遞減少疼痛中樞敏化，這可能是氯胺酮抑制急性疼痛轉(zhuǎn)化為神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制。研究證實(shí)，圍手術(shù)期靜脈注射低劑量氯胺酮可對(duì)減少術(shù)后慢性疼痛起作用[7]。氯胺酮對(duì)NMDA受體的作用具有開放和封閉兩種通道，Vadivel等[8]的研究表明，氯胺酮對(duì)NMDA受體的作用呈劑量依賴性，濃度較低的氯胺酮主要封鎖封閉通道，而濃度較高的氯胺酮?jiǎng)t可同時(shí)封鎖兩種通道，故臨床低濃度氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果明顯，而高濃度氯胺酮的麻醉效果明顯，此機(jī)制為亞麻醉劑量氯胺酮應(yīng)用于臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛提供了理論基礎(chǔ)和依據(jù)。

1.2氯胺酮與阿片受體的關(guān)系 氯胺酮還可通過G蛋白偶聯(lián)抑制阿片類受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。氯胺酮主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的μ、κ和δ阿片類受體亞型。阿片受體拮抗劑納洛酮可降低氯胺酮的麻醉誘導(dǎo)效果，但對(duì)其鎮(zhèn)痛作用無影響，可見氯胺酮產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用與部分阿片類受體相關(guān)。Pacheco等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，μ阿片受體拮抗劑肉桂和δ阿片受體拮抗劑納曲酮能以劑量依賴的方式對(duì)抗氯胺酮引起的中樞鎮(zhèn)痛作用，而κ阿片受體拮抗劑雙乙酰嗎啡則無此作用，由此可見，μ受體和δ受體與氯胺酮引起的中樞鎮(zhèn)痛效果有關(guān)，而與κ受體無關(guān)。

研究表明，圍手術(shù)期亞劑量氯胺酮伍配阿片類藥物可減少阿片類藥物的消耗量[10]。氯胺酮能夠使重組細(xì)胞中μ阿片受體介導(dǎo)的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化水平提高3倍，延緩胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2的信號(hào)脫敏，改善其再敏化性，在理論上解釋了氯胺酮輔助增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果以及延長其作用時(shí)間的機(jī)制[11]。氯胺酮對(duì)阿片類受體的親和力遠(yuǎn)小于NMDA受體，其主要鎮(zhèn)痛作用是與NMDA受體結(jié)合產(chǎn)生，故氯胺酮是一種良好的鎮(zhèn)痛輔助劑，在降低痛覺過敏和減少阿片類藥物耐受方面具有重要作用。

1.3氯胺酮與其他相關(guān)受體的關(guān)系 氯胺酮與中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的單胺能受體結(jié)合后，可抑制神經(jīng)元對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的重吸收，激活下行調(diào)節(jié)通路，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。臨床上，氯胺酮表現(xiàn)為抗膽堿作用，可以阻斷膽堿能遞質(zhì)與乙酰膽堿受體的結(jié)合，產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用，有效降低氣道反應(yīng)性。此外，谷氨酸鹽與NMDA受體結(jié)合阻斷鈣離子通道，可減少鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，并減少細(xì)胞凋亡和神經(jīng)損傷。研究認(rèn)為，鎂離子與氯胺酮聯(lián)合可以增強(qiáng)對(duì)NMDA受體的抑制作用，提升氯胺酮的藥效值[12]。一氧化氮是造成組織損傷和炎癥反應(yīng)的重要因子，缺氧缺血可激活NMDA受體，產(chǎn)生一氧化氮，氯胺酮可通過抑制一氧化氮合酶減少一氧化氮的產(chǎn)生，從而抑制炎癥性疼痛[13]。

2 亞麻醉劑量氯胺酮的神經(jīng)保護(hù)作用

麻醉劑量氯胺酮具有神經(jīng)毒性作用。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均顯示，氯胺酮可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[14]。然而，亞麻醉劑量氯胺酮具有明確的神經(jīng)保護(hù)作用，其可能的機(jī)制為：①神經(jīng)細(xì)胞在缺血、缺氧和創(chuàng)傷等情況下，興奮性氨基酸大量釋放，作用于NMDA受體，造成神經(jīng)細(xì)胞損傷，氯胺酮可通過抑制NMDA受體的活化降低谷氨酸鹽濃度保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。②細(xì)胞損傷釋放的大量興奮性氨基酸與受體結(jié)合導(dǎo)致大量鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，氯胺酮可阻斷NMDA受體，從而穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，同時(shí)還可阻斷鈣離子活化，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。③氯胺酮可抑制炎癥反應(yīng)中白細(xì)胞的活化，降低炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8的產(chǎn)生，同時(shí)還可刺激抗炎因子白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-10的分泌，緩解炎癥反應(yīng)引起的神經(jīng)損傷[15]。④氯胺酮能保護(hù)缺血損傷后細(xì)胞的能量狀態(tài)，維持ATP產(chǎn)生、葡萄糖代謝和線粒體跨膜電位的穩(wěn)定，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而穩(wěn)定神經(jīng)電生理功能，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[16]。

3 亞麻醉劑量氯胺酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛

氯胺酮的非麻醉作用是氯胺酮臨床應(yīng)用的新方向，亞麻醉劑量氯胺酮作為阿片類藥物輔助劑用于預(yù)防和治療術(shù)后疼痛已逐漸成為臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)，但其用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的具體使用方式仍有差異，且氯胺酮應(yīng)用的不良反應(yīng)對(duì)其臨床應(yīng)用仍有一定影響。

3.1術(shù)后鎮(zhèn)痛 術(shù)后疼痛為傷害性疼痛，根據(jù)損傷組織的愈合時(shí)間以及疼痛的持續(xù)時(shí)間可將術(shù)后疼痛分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛持續(xù)時(shí)間通常在1個(gè)月之內(nèi)，并與組織損傷相關(guān)，慢性疼痛指持續(xù)3個(gè)月以上的疼痛，并可在損傷愈合后持續(xù)存在。我國術(shù)后持續(xù)2個(gè)月以上的慢性疼痛的發(fā)生率高達(dá)35.7%，疼痛持續(xù)時(shí)間可達(dá)半年甚至數(shù)年，給患者身心健康帶來巨大影響[17]。術(shù)后常規(guī)使用阿片類藥物的鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)明顯，易產(chǎn)生藥物耐受及痛覺過敏，多模式聯(lián)合鎮(zhèn)痛已成為術(shù)后鎮(zhèn)痛的新方式。

亞麻醉劑量氯胺酮具有鎮(zhèn)痛和抗痛覺過敏的作用，臨床應(yīng)用日益廣泛。有研究證明，圍手術(shù)期亞劑量氯胺酮的應(yīng)用能有效減少術(shù)后阿片類藥物的消耗量。開胸手術(shù)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的傷害性刺激，術(shù)后鎮(zhèn)痛需持續(xù)數(shù)周。Nesher等[18]對(duì)開胸手術(shù)患者為期6個(gè)月的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量嗎啡組患者相比，亞麻醉劑量氯胺酮和2/3劑量嗎啡聯(lián)合使用患者的不良反應(yīng)較少，嗎啡總消耗量減少45%，且鎮(zhèn)痛效果無明顯差異。另有研究發(fā)現(xiàn)，亞麻醉劑量氯胺酮對(duì)降低腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后疼痛和鎮(zhèn)痛需求有益，且氯胺酮使用劑量為0.5 mg/kg是腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者預(yù)前鎮(zhèn)痛的最佳劑量，患者無不良反應(yīng)及血流動(dòng)力學(xué)改變[19]。序貫試驗(yàn)分析證實(shí)，氯胺酮可有效緩解患者疼痛和術(shù)后惡心嘔吐，減少嗎啡累積消耗量，且不增加患者發(fā)生幻覺的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

一項(xiàng)對(duì)青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸后路脊柱融合患者術(shù)后疼痛治療的回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，與等量0.9%氯化鈉注射液對(duì)照組相比，低劑量氯胺酮組患者的圍手術(shù)期嗎啡累計(jì)消耗量減少20%，而兩組患者疼痛評(píng)分、鎮(zhèn)靜量表評(píng)分、術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。在骶管鎮(zhèn)痛過程中，氯胺酮作為急性術(shù)后疼痛的輔助劑并不影響患者早期和晚期疼痛評(píng)分，但可使阻滯持續(xù)時(shí)間增加，并使術(shù)后鎮(zhèn)痛需求降低；在預(yù)防術(shù)后持續(xù)性疼痛中，約28%的接受氯胺酮治療患者在術(shù)后3個(gè)月出現(xiàn)疼痛，而35%的接受安慰劑治療患者出現(xiàn)疼痛[22]。由此可見，亞麻醉劑量氯胺酮減少術(shù)后阿片類藥物消耗量以及預(yù)防患者術(shù)后疼痛的作用明確，可作為臨床阿片類藥物輔助藥，參與術(shù)后疼痛的管理過程。

3.2使用方式和劑量 目前，尚無明確的亞麻醉劑量氯胺酮術(shù)后鎮(zhèn)痛臨床使用標(biāo)準(zhǔn)。一般認(rèn)為，氯胺酮的麻醉劑量為1～3 mg/kg，其亞麻醉劑量為0.1～0.5 mg/kg[23]。與更低劑量氯胺酮相比，氯胺酮單次劑量0.5 mg/kg聯(lián)合術(shù)中氯胺酮0.25 mg/(kg·h)持續(xù)注射可有效減少患者手術(shù)部位術(shù)后2周、1個(gè)月和6個(gè)月的疼痛，且術(shù)后早期鎮(zhèn)痛效果較好，創(chuàng)面周圍機(jī)械性痛覺過敏面積減少[2]。

圍手術(shù)期連續(xù)7 d低劑量[0.5 mg/(kg·h)]氯胺酮輸注可有效降低乳腺癌患者乳房切除術(shù)后疼痛綜合征的發(fā)生率[24]。靜脈應(yīng)用氯胺酮進(jìn)行疼痛管理的共識(shí)指南建議，氯胺酮單次使用劑量不超過0.35 mg/kg；在無密切檢測(cè)情況下，用于急性疼痛的氯胺酮?jiǎng)┝坎怀^1 mg/(kg·h)；在慢性疼痛時(shí)，氯胺酮的使用劑量較小，建議使用0.1～0.5 mg/(kg·h)以達(dá)到鎮(zhèn)痛和不良反應(yīng)的適當(dāng)平衡[25]。2017年成人手術(shù)后疼痛管理專家共識(shí)指出，術(shù)前靜脈注射小劑量氯胺酮(0.2～0.5 mg/kg)對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛和預(yù)防中樞外周敏化形成有重要作用，同時(shí)還可減少阿片類藥物用量。多數(shù)研究認(rèn)為，亞麻醉劑量氯胺酮使用的持續(xù)使用時(shí)間應(yīng)超過24 h，可達(dá)48～72 h[3,5,26-27]。

3.3不良反應(yīng) 氯胺酮的常見不良反應(yīng)有心率和血壓升高、輕度頭暈頭痛、煩躁、惡心、困倦等，還可使患者認(rèn)知、記憶和情緒受損，但以上不良反應(yīng)為暫時(shí)性反應(yīng)，呈劑量依賴性，并可通過控制給藥時(shí)間和給藥方式來減輕和避免[29]。大劑量和長期使用氯胺酮患者有發(fā)生肝衰竭、繼發(fā)性腎損傷和潰瘍性膀胱炎的風(fēng)險(xiǎn)[30]。精神癥狀是氯胺酮較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。有研究顯示，大多數(shù)使用亞麻醉劑量氯胺酮患者表現(xiàn)出精神癥狀的短暫增加，如精神分裂癥、分離癥狀和躁狂癥狀等，但這些癥狀僅在給藥時(shí)出現(xiàn)，通常在給藥后60 min內(nèi)消失，安靜、放松的環(huán)境以及預(yù)防性使用鎮(zhèn)靜劑有助于降低精神癥狀的發(fā)生率[5]。

圍手術(shù)期亞劑量氯胺酮可延長術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間，對(duì)術(shù)后患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率無顯著影響[31]。氯胺酮的成癮性是很多人擔(dān)心的問題。Perry等[32]對(duì)450名健康受試者進(jìn)行6個(gè)月亞麻醉劑量氯胺酮應(yīng)用跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，9名受試者出現(xiàn)不良精神狀態(tài)，除1例患者外其余不良反應(yīng)均在測(cè)試結(jié)束前消失，試驗(yàn)后4 d內(nèi)的相關(guān)不良反應(yīng)不具有臨床意義，受試者均無殘留后遺癥，研究結(jié)束后無任何關(guān)于渴求或?yàn)E用藥物的報(bào)道，表明長期應(yīng)用亞麻醉劑量氯胺酮在藥物依賴性方面的安全性較高。以上研究表明，亞麻醉劑量氯胺酮的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，且不良反應(yīng)均為暫時(shí)性反應(yīng)，停止給藥后可很快消失，安全性高，為臨床亞麻醉劑量氯胺酮的使用提供了依據(jù)。

4 小 結(jié)

氯胺酮主要作用于NMDA受體和阿片類受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，亞麻醉劑量氯胺酮與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用可明顯減少術(shù)后阿片類藥物用量、降低阿片類藥物耐受、減少痛覺過敏和中樞敏化現(xiàn)象，且不良反應(yīng)較少，呈劑量依賴性，停藥后不良反應(yīng)可消失，是圍手術(shù)期預(yù)防和減少術(shù)后疼痛以及多模式聯(lián)合鎮(zhèn)痛良好輔助劑。此外，亞麻醉劑量氯胺酮特有的抗焦慮和抗抑郁作用可改善患者情緒，在鎮(zhèn)痛的同時(shí)，可為患者術(shù)后恢復(fù)提供良好條件；在緩解治療癌癥疼痛方面，特別對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用阿片類藥物無效或難治性癌癥疼痛而言，亞麻醉劑量氯胺酮可作為阿片類藥物輔助劑起到良好的鎮(zhèn)痛作用，為氯胺酮廣泛用于臨床鎮(zhèn)痛提供了可能。

亞麻醉劑量氯胺酮用于預(yù)防和緩解術(shù)后疼痛的作用已得到廣泛關(guān)注，其預(yù)防術(shù)后疼痛和減少阿片類藥物用量的作用顯著，但目前仍缺乏氯胺酮預(yù)防術(shù)后疼痛的大樣本、長期、重復(fù)使用的臨床證據(jù)，其遠(yuǎn)期安全性及有效性仍有待進(jìn)一步研究的確定。