趙婉君，付琳茹，羅 晗，茍澤輝，魏 濤，李志輝，龔日祥，朱精強(qiáng)※

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院 a.甲狀(旁)腺疾病外科診療中心，b.超聲影像科，成都 610041； 2.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610041)

近年來(lái)，甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。我國(guó)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2015年我國(guó)甲狀腺癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率已達(dá)90.0/100 000，其中女性年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為67.9/100 000，位居女性最常見惡性腫瘤第九位，男女發(fā)病比例約為1∶3.06[1]。流行病學(xué)資料研究顯示，預(yù)計(jì)到2030年，甲狀腺癌將上升至全球女性惡性腫瘤的第二位，男性惡性腫瘤的第三位[2]。分化型甲狀腺癌占所有甲狀腺癌的80%～90%，包括甲狀腺乳頭狀癌、濾泡狀癌以及髓樣癌[2]。

手術(shù)切除是甲狀腺癌確診后的常規(guī)治療手段，但甲狀腺癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均較高，可達(dá)5%～40%[3]。超聲和甲狀腺球蛋白監(jiān)測(cè)對(duì)甲狀腺癌術(shù)后隨訪的敏感性較高，可在短時(shí)間內(nèi)發(fā)現(xiàn)常規(guī)檢查無(wú)法發(fā)現(xiàn)的小復(fù)發(fā)灶。單獨(dú)131I放療對(duì)一些存在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移灶的甲狀腺患者有效，但30%的甲狀腺癌患者對(duì)單獨(dú)131I放療不敏感，可見，單獨(dú)131I放療對(duì)甲狀腺癌具有明顯的局限性[4]。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南認(rèn)為，再次手術(shù)治療是復(fù)發(fā)甲狀腺癌的首選治療方案，且治療效果滿意[5]。

甲狀腺癌復(fù)發(fā)再次手術(shù)時(shí)，手術(shù)區(qū)域原有的解剖結(jié)構(gòu)遭到破壞，前次手術(shù)的瘢痕組織及纖維結(jié)締組織增生導(dǎo)致再次手術(shù)難度增大、手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率升高。因此，術(shù)前或術(shù)中準(zhǔn)確評(píng)估復(fù)發(fā)灶或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的位置對(duì)縮短手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生十分重要。近年來(lái)，淋巴示蹤技術(shù)在惡性腫瘤手術(shù)中廣泛使用，納米碳作為一種淋巴示蹤劑，可精準(zhǔn)定位腫瘤位置，對(duì)術(shù)中檢出和切除復(fù)發(fā)灶或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶具有重要意義?，F(xiàn)就納米碳在甲狀腺癌復(fù)發(fā)再次手術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 現(xiàn)有頸部淋巴示蹤技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)

現(xiàn)有常見的頸部淋巴示蹤技術(shù)主要包括納米碳、術(shù)中超聲技術(shù)、鉤針?lè)?、核素顯像引導(dǎo)技術(shù)、染料法等，見表1。臨床上，術(shù)中超聲的應(yīng)用較廣泛，術(shù)中超聲技術(shù)簡(jiǎn)單、設(shè)備普及率較高，但需要專業(yè)超聲科醫(yī)師的協(xié)作或手術(shù)主刀者具備較高的超聲技術(shù)。鉤針?lè)ㄗ钤缬?976年被報(bào)道應(yīng)用于乳腺癌手術(shù)的術(shù)中淋巴示蹤[6]，但在靠近較大血管的頸部手術(shù)中無(wú)法使用[7]。此外，由于鉤針容易脫落、滑出或自行劃入更深組織，故對(duì)淋巴的示蹤效果較差，國(guó)外通常僅用于單一病灶，而我國(guó)較少應(yīng)用。與超聲相比，核素顯像引導(dǎo)技術(shù)對(duì)核素敏感性較高病灶的示蹤效果更好，但對(duì)核素吸收性差的病灶無(wú)效。雖然核素顯像引導(dǎo)技術(shù)的術(shù)中發(fā)射污染非常小，但仍需注意術(shù)中對(duì)醫(yī)師的放射污染[8]。染料法常用染料包括亞甲藍(lán)、甲苯胺藍(lán)等，此類染料無(wú)毒性、易吸收且易擴(kuò)散到周圍組織，需要操作后立即手術(shù)，但對(duì)病灶的定位效果不佳[9]。

納米碳是一種較新型的淋巴示蹤劑，其顆粒細(xì)小，平均直徑為21 nm，與聚乙烯毗咯烷酮共同溶解于0.9%氯化鈉注射液中制成平均直徑為150 nm的納米團(tuán)顆粒懸濁液[10-11]。納米碳間隙較淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞小，比毛細(xì)血管內(nèi)皮間隙大，故可直接進(jìn)入毛細(xì)淋巴管，但不進(jìn)入毛細(xì)血管，并可被毛細(xì)淋巴管內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬，從而示蹤淋巴[12]。

納米碳操作簡(jiǎn)便，患者接受度高，并可對(duì)多病灶患者進(jìn)行多點(diǎn)注射。Mathieu等[13]研究表明，納米碳在淋巴結(jié)內(nèi)不易擴(kuò)散，染色可達(dá)6個(gè)月，染色區(qū)域無(wú)炎癥反應(yīng)(無(wú)白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn))發(fā)生。van Tongeren等[14]對(duì)小鼠的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，炭黑(納米碳的原材料)無(wú)致突變性及致癌性。Magrez等[15]研究表明，納米碳對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)無(wú)明顯影響。在臨床應(yīng)用中，納米碳具有淋巴趨向性較強(qiáng)、染色成功率高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、可分辨性好等特點(diǎn)，可用于提高各種惡性腫瘤手術(shù)的手術(shù)效率。近20多年來(lái)，納米碳被用于乳腺癌的淋巴結(jié)示蹤[16-17]，隨后被應(yīng)用于結(jié)直腸癌[18]、胃癌[19]、肺癌[20]以及甲狀腺癌[21]的手術(shù)示蹤。

表1 現(xiàn)有頸部淋巴結(jié)顯影技術(shù)優(yōu)缺點(diǎn)

2 甲狀腺癌手術(shù)中納米碳的應(yīng)用

很多甲狀腺癌患者的病程早期即可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Catarci等[22]認(rèn)為，Ⅵ區(qū)(即中央?yún)^(qū))淋巴結(jié)是甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的第一站(即前哨淋巴結(jié))。常規(guī)甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)中易發(fā)生雙側(cè)喉返神經(jīng)損傷，此外，由于甲狀旁腺貼附于甲狀腺側(cè)葉后緣，故易造成甲狀旁腺損傷。Khairy和Al-Saif[23]報(bào)道，甲狀旁腺的誤切率達(dá)16.4%。由于甲狀腺和甲狀旁腺具有獨(dú)立的淋巴回流系統(tǒng)，故將納米碳注射到甲狀腺癌灶或轉(zhuǎn)移灶時(shí)，甲狀旁腺及喉返神經(jīng)不會(huì)染色，起到負(fù)顯影作用，可有效減少甲狀旁腺和雙側(cè)喉返神經(jīng)的損傷[21]。

近年來(lái)，我國(guó)對(duì)納米碳應(yīng)用于甲狀腺分化癌初次手術(shù)的研究較多。江國(guó)斌等[24]對(duì)43例甲狀腺乳頭狀癌患者行術(shù)中納米碳懸濁液前哨淋巴結(jié)示蹤的研究顯示，病灶檢出率達(dá)93%，前哨淋巴結(jié)活檢的靈敏度為92.9%，準(zhǔn)確度為60.5%～88.4%，表明納米碳對(duì)甲狀腺乳頭狀癌術(shù)中前哨淋巴結(jié)的辨識(shí)有助于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷。楊浚沨等[25]對(duì)甲狀腺乳頭狀癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與未用納米碳對(duì)照組患者相比，納米碳組患者甲狀旁腺功能減退及自體甲狀旁腺移植的比例均較小，表明納米碳負(fù)顯影可有效減少術(shù)中甲狀旁腺的損傷。楊曉暉等[26]發(fā)現(xiàn)，納米碳在甲狀腺癌腔鏡手術(shù)中的淋巴示蹤效果較好。Song等[27]的研究表明，納米碳可有效提高機(jī)器人選擇性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的清除率。

3 納米碳在甲狀腺癌再次手術(shù)中的應(yīng)用

徹底清掃腫大淋巴結(jié)及殘留癌組織是甲狀腺癌再次手術(shù)的主要任務(wù)。腫大淋巴結(jié)及殘留甲狀腺組織局部注射納米碳可有效區(qū)分甲狀腺淋巴回流系統(tǒng)與其他正常組織，具有組織辨識(shí)度高、陽(yáng)性檢出率高的特點(diǎn)，有助于甲狀腺手術(shù)的順利進(jìn)行。

研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌再次手術(shù)前，應(yīng)用超聲引導(dǎo)下納米碳淋巴示蹤可有效降低手術(shù)難度和手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率，縮短手術(shù)時(shí)間[4,28-31]。超聲引導(dǎo)納米碳甲狀腺癌再次手術(shù)的病灶標(biāo)記率可達(dá)95%～100%，病灶檢出率可達(dá)83%～100%。Kang等[29]和Chami等[30]指出，病灶靠近頸部大血管或在大血管后方、病灶<3 mm、操作者選擇性放棄注射是納米碳標(biāo)記失敗的主要原因，可能與病灶表面被纖維組織覆蓋，術(shù)中未能檢查到有關(guān)。Hartl等[4]對(duì)19例甲狀腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中3例出現(xiàn)納米碳標(biāo)記失敗，分別因超聲引導(dǎo)出錯(cuò)、注射處血腫、術(shù)中未檢查到病灶所致。Chami等[30]對(duì)106例甲狀腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，13例因染料擴(kuò)散或染料注射不足導(dǎo)致納米碳標(biāo)記失敗。

術(shù)前使用納米碳示蹤可有效減少甲狀腺癌手術(shù)甲狀旁腺和雙側(cè)喉返神經(jīng)損傷，且喉返神經(jīng)損傷一般可在短期內(nèi)恢復(fù)。Hartl等[4]指出，嚴(yán)格控制穿刺時(shí)納米碳的劑量并改善超聲定位的準(zhǔn)確性可有效降低納米碳導(dǎo)致穿刺部位皮膚黑染以及穿刺點(diǎn)血腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Soprani等[28]認(rèn)為，將納米碳注射于病灶周圍而非病灶內(nèi)可減少對(duì)術(shù)后病理診斷的影響；但Kang等[29]和Chami等[30]認(rèn)為，將納米碳注射到病灶內(nèi)并不影響術(shù)后病理診斷。以上研究均不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，缺少對(duì)照組比較；研究病例數(shù)較少，存在偏倚。國(guó)外甲狀腺分化癌再次手術(shù)中納米碳的應(yīng)用情況[4,28-31]總結(jié)見表2。

目前，我國(guó)對(duì)納米碳用于甲狀腺癌再次手術(shù)的研究較少[32-35]，見表3。Yu等[34]對(duì)納米碳注射頸側(cè)區(qū)腫大淋巴結(jié)的前瞻性隊(duì)列研究顯示，與無(wú)納米碳注射對(duì)照組相比，納米碳組被標(biāo)記的淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量更多，且納米碳組患者發(fā)生意外甲狀旁腺切除和術(shù)后低血鈣的風(fēng)險(xiǎn)更低；但行頸側(cè)區(qū)清掃時(shí)的非黑染淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于黑染淋巴結(jié)，故納米碳不能用于分化型甲狀腺癌前哨淋巴結(jié)的活檢。Chaojie等[33]對(duì)行雙側(cè)中央?yún)^(qū)+單側(cè)/雙側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃的甲狀腺癌再次手術(shù)患者進(jìn)行納米碳染色的研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)納米碳注射對(duì)照組相比，納米碳組患者被清掃的淋巴結(jié)數(shù)量更多，甲狀旁腺的被識(shí)別率更高，但并未增加患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。Gao等[32]對(duì)納米碳保護(hù)甲狀腺癌再次手術(shù)患者甲狀旁腺的研究發(fā)現(xiàn)，納米碳可清晰辨別負(fù)顯影甲狀旁腺，有效減少術(shù)后甲狀旁腺功能低下的發(fā)生，改善患者生存質(zhì)量。以上研究均采用術(shù)中直視可疑淋巴結(jié)納米碳注射方式進(jìn)行操作，根據(jù)納米碳擴(kuò)散情況進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。由于前次手術(shù)破壞了手術(shù)區(qū)域的正常解剖結(jié)構(gòu)，再次手術(shù)時(shí)納米碳短時(shí)間(10～15 min)擴(kuò)散不充分，影響淋巴結(jié)清掃范圍及結(jié)果，故可借鑒國(guó)外的納米碳注射方式，采用術(shù)前超聲引導(dǎo)下納米碳注射，從而有效性評(píng)估淋巴結(jié)定位及其可行性。超聲引導(dǎo)下納米碳注射具有較好的術(shù)前操作性，可節(jié)約轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的切除手術(shù)時(shí)間、降低手術(shù)總創(chuàng)傷、減少并發(fā)癥，優(yōu)化再次手術(shù)[35]。喬延躍等[36]僅針對(duì)甲狀腺再次手術(shù)時(shí)納米碳的運(yùn)用進(jìn)行了報(bào)道，但未提及是否為甲狀腺癌的再次手術(shù)。郭滿等[37]針對(duì)甲狀腺良性疾病再次手術(shù)中納米碳示蹤進(jìn)行了研究，而非甲狀腺癌再次手術(shù)。

表2 目前國(guó)外納米碳用于甲狀腺分化癌再次手術(shù)情況文獻(xiàn)總結(jié)

-：未報(bào)道

表3 我國(guó)納米碳用于甲狀腺分化癌再次手術(shù)情況文獻(xiàn)總結(jié)

-：未報(bào)道

4 小 結(jié)

納米碳示蹤具有操作簡(jiǎn)便、染色分辨率高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、不易滲出擴(kuò)散、患者接受度好等特點(diǎn)，可有效降低甲狀腺癌再次手術(shù)解剖結(jié)構(gòu)混亂、纖維結(jié)締組織增生以及嚴(yán)重粘連滲出等因素對(duì)手術(shù)操作的影響，提高病灶的識(shí)別率及切除率，并對(duì)預(yù)防雙側(cè)喉返神經(jīng)和甲狀旁腺損傷具有重要意義。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)甲狀腺癌再次手術(shù)中納米碳使用的研究及相關(guān)研究的病例數(shù)均較少，仍缺乏高質(zhì)量隨機(jī)臨床試驗(yàn)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的不斷深入以及更多大數(shù)據(jù)多中心臨床隨機(jī)試驗(yàn)的開展，未來(lái)納米碳的臨床應(yīng)用將為甲狀腺癌再次手術(shù)提供更多便利，使甲狀腺癌復(fù)發(fā)患者得以快速康復(fù)。