馬 銘 謝明瑞

肝癌是一種起源于肝臟上皮或間葉組織的惡性腫瘤，就診時(shí)大多為中晚期，患者預(yù)后較差[1]。我國(guó)是肝癌的高發(fā)地區(qū)，全球每年新增的50多萬(wàn)肝癌病例中，約一半發(fā)生在我國(guó)[2]。肝癌的發(fā)病原因與發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，主要認(rèn)為與酒精、病毒性肝炎、環(huán)境等因素有關(guān)[3-4]。肝癌的治療主要是介入治療和外科手術(shù)、肝移植等綜合性治療[5]，臨床上主要以手術(shù)切除為主，但是隨著病情的發(fā)展，有些病灶不可行外科手術(shù)切除[6]，治療常采用射頻、冷凍、激光、微波等。高強(qiáng)度聚集超聲(HIFU)是治療肝癌的微創(chuàng)方案，通過(guò)聚焦超聲聚集能量，透過(guò)組織、皮膚對(duì)瘤體進(jìn)行高溫灼燒，促使其凝固性壞死[7]。因腫瘤組織血供通常較豐富，通過(guò)聚焦超聲產(chǎn)生的高熱高溫效應(yīng)可灼燒、摧毀腫瘤附近滋養(yǎng)血管，切斷血供。但也有研究發(fā)現(xiàn)，HIFU對(duì)體積較大癌栓干預(yù)不佳，同時(shí)可能損傷患者門(mén)靜脈，導(dǎo)致出血，增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[8]。微波消融(MWA)是利用微波能量來(lái)使得腫瘤組織中的水分子劇烈震蕩產(chǎn)生熱量，促使腫瘤組織發(fā)生凝固、壞死，在臨床上的應(yīng)用具有適形消融、適應(yīng)證廣、創(chuàng)傷小、治療時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)[9]，特別是微波消融可以進(jìn)一步“點(diǎn)殺”高強(qiáng)度聚集超聲后的新生病灶。本文具體探討了高強(qiáng)度聚集超聲聯(lián)合微波消融治療大肝癌的療效與不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機(jī)、對(duì)照、抽樣研究方法，2012年2月到2015年12月選擇在我院診治的肝癌患者122例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床和病理確診肝細(xì)胞癌，血清甲胎蛋白(AFP)高水平表達(dá)(>200 ng/ml)；所有患者在治療前均被告知聯(lián)合治療可能存在的風(fēng)險(xiǎn)與益處，患者知情同意本研究；年齡滿18歲，性別不限；治療前CT或MRI檢查可被測(cè)量瘤體最大直徑≥3 cm，肝內(nèi)病灶總數(shù)不超過(guò)3個(gè)；病灶不可行外科手術(shù)切除；血常規(guī)、凝血功能、肝、腎功能代償范圍；研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦或哺乳期婦女；患者及家屬拒絕或不配合行介入治療；存在門(mén)靜脈主干癌栓或下腔靜脈癌栓。按照隨機(jī)信封抽簽原則分為觀察組與對(duì)照組，各61例，2組患者的一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料對(duì)比

1.2 治療方法

對(duì)照組給予高強(qiáng)度聚集超聲治療。對(duì)患者氣管插管進(jìn)行全麻，固定在治療床上，保持平躺姿態(tài)，采用JC200型聚焦超聲治療系統(tǒng)(上海鴻邁醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：JC200A)，該治療系統(tǒng)包括探頭、定位監(jiān)視裝置、治療床、超聲功能源及水處理系五部分組成，各部分均由計(jì)算機(jī)控制。高強(qiáng)度聚集超聲治療參數(shù)：功率200～240 W，頻率0.85 MHz。在診斷B超引導(dǎo)定位和監(jiān)測(cè)下治療，沿肝腫瘤附近聲暈范圍強(qiáng)化劑量掃描，由深面至淺層，治療范圍包括腫瘤附近2 cm正常肝組織，將治療區(qū)瘤灶分為多個(gè)不同的連續(xù)切面，治療各個(gè)切面的靶組織，直到將整個(gè)預(yù)靶區(qū)覆蓋。

觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予微波消融治療。皮膚消毒鋪巾，2%利多卡因局部麻醉。在CT引導(dǎo)下穿刺達(dá)到靶點(diǎn)，避開(kāi)大的膽囊、肝內(nèi)動(dòng)脈、門(mén)靜脈及其他臟器。采用多點(diǎn)空間重疊方案消融，微波消融參數(shù)：功率40～80 W之間，持續(xù)10～30 min。微波刀溫度在80～100 ℃之間，有效凝固范圍3～5 cm。

所有患者都治療觀察3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

以實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定，完全緩解(complete response，CR)：所有目標(biāo)病灶均消失；部分緩解(partial response，PR)：目標(biāo)病灶直徑減少至少30%；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：目標(biāo)病灶病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：目標(biāo)病灶未達(dá)至PR或有增加但未達(dá)到PD。(CR+PR)/本組例數(shù)×100.0%=總有效率。

不良反應(yīng)：記錄所有患者在治療期間出現(xiàn)的肝區(qū)疼痛、消化道反應(yīng)、肝功能異常與骨髓抑制等情況。

T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)：在治療前后采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+CD4+T、CD3+CD8+T的比例。

生存情況：隨訪至今，記錄2組患者的總體生存時(shí)間(OS)與疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

選擇SPSS 20.00軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以百分比表示，對(duì)比分別使用t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總有效率對(duì)比

觀察組與對(duì)照組的治療總有效率分別為68.9%和49.2%，觀察組高于對(duì)照組(χ2=4.880，P=0.027)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療總有效率對(duì)比/例

2.2 不良反應(yīng)情況對(duì)比

治療期間觀察組與對(duì)照組的肝區(qū)疼痛、消化道反應(yīng)、肝功能異常與骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療期間不良反應(yīng)情況對(duì)比/例

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群變化對(duì)比

觀察組與對(duì)照組治療前后CD3+CD4+T比例對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，觀察組治療后的CD3+CD8+T比例低于對(duì)照組(P<0.05)，且都低于治療前(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群變化對(duì)比

2.4 生存情況對(duì)比

觀察組的總體生存時(shí)間與疾病進(jìn)展時(shí)間為(31.44±4.29)個(gè)月和(26.29±5.11)個(gè)月，都長(zhǎng)于對(duì)照組的(25.63±5.19)個(gè)月和(20.41±4.89)個(gè)月(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組隨訪生存情況對(duì)比月)

3 討論

肝癌是全世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，惡性程度較高，侵襲性強(qiáng)，死亡率比較高[10-11]，手術(shù)切除治療存在一定的局限性，會(huì)對(duì)病灶的切除產(chǎn)生影響，并直接影響治療效果。因此，選擇合適的治療措施，對(duì)提高治療效果具有重要作用。隨著醫(yī)療水平的發(fā)展與進(jìn)步，在肝癌臨床治療中非介入法HIFU和MWA治療是治療肝癌有效方法，臨床應(yīng)用廣泛[12]。HIFU是利用超聲波具有的組織穿透性和可聚性將體外低能量超聲波在體內(nèi)癌灶處聚焦，使腫瘤(<3 cm)發(fā)生完全性凝固性壞死，進(jìn)而抑制增生和轉(zhuǎn)移，準(zhǔn)確完整地“切除”[13]，為中、晚期無(wú)法手術(shù)治療的肝癌患者提供了較好的選擇，也避免了手術(shù)等產(chǎn)生的并發(fā)癥，有效性和安全性高，患者易于接受，是真正的無(wú)創(chuàng)性的治療。MWA是指在影像設(shè)備的指引下，利用熱效應(yīng)消融腫瘤的一種治療手段，在臨床上的應(yīng)用具有準(zhǔn)確、安全、微創(chuàng)、高效等優(yōu)點(diǎn)[14]，其可使組織細(xì)胞發(fā)生凝固性壞死，也可在組織中形成一個(gè)阻止瘤體新生血管形成的反應(yīng)帶。有研究表明隨著肝癌病灶直徑的增加，MWA的治療效果將會(huì)降低，特別是對(duì)于直徑≥3 cm的肝癌，單純微波消融難以使腫瘤徹底壞死，特別是腫瘤形態(tài)不規(guī)則以及消融區(qū)域的不規(guī)則，容易使消融不完全，導(dǎo)致腫瘤殘余[15]。因此需要聯(lián)合治療，來(lái)徹底的清除腫瘤。本研究顯示，觀察組的治療總有效率高于對(duì)照組；治療期間觀察組與對(duì)照組的肝區(qū)疼痛、消化道反應(yīng)、肝功能異常與骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比無(wú)差異，表明高強(qiáng)度聚集超聲聯(lián)合微波消融治療大肝癌能提高治療效果，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

肝癌患者多處于免疫抑制狀態(tài)，外周血淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞占淋巴細(xì)胞比例低于正常人，CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞占淋巴細(xì)胞比例高于正常人，可在一定程度上可導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[16]。HIFU治療可以在一定程度上改善患者細(xì)胞免疫的抑制狀態(tài)，增強(qiáng)患者免疫力，但是持續(xù)效果有待進(jìn)一步提高[17]。MWA通過(guò)高溫度使控制范圍內(nèi)的組織細(xì)胞發(fā)生變性、凝固性壞死甚至碳化，從而消除腫瘤病灶[5]。觀察組與對(duì)照組治療前后CD3+CD4+T比例無(wú)差異，觀察組治療后的CD3+CD8+T比例低于對(duì)照組，且都低于治療前，表明兩者聯(lián)合使用可改善患者的免疫狀況。

本研究顯示觀察組的總體生存時(shí)間與疾病進(jìn)展時(shí)間都長(zhǎng)于對(duì)照組。從機(jī)制上分析，MWA的原理是經(jīng)皮將消融針穿刺入肝癌組織內(nèi)，直接通過(guò)消融針釋放的高溫，使肝癌組織發(fā)生壞死，盡量保留住了正常的肝組織，達(dá)到外科手術(shù)的內(nèi)切除效果[18-19]。這兩種方法原理不同，但都是利用了高溫使蛋白質(zhì)變性，凝固性壞死，失去侵襲和轉(zhuǎn)移能力。微波消融不受腫瘤大小的限制，可進(jìn)一步損壞高強(qiáng)度聚集超聲術(shù)未能清理干凈的病灶。

綜上所述，采用高強(qiáng)度聚集超聲聯(lián)合微波消融治療大肝癌，能改善患者的免疫功能，提高治療效果，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。