黃雪坤

（佛山市第一人民醫(yī)院 生殖中心，廣東 佛山 528000）

多囊卵巢綜合 征（polycystic ovary syndrome, PCOS）是育齡期女性常見的一種內(nèi)分泌及代謝異常疾病，在無排卵性不孕患者中發(fā)病率高達(dá)30%～60%[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，國外PCOS 患者中有50%～70%存在胰島素抵抗，國內(nèi)約為38.1%[2]。許多研究表明，胰島素抵抗是PCOS 發(fā)生、發(fā)展的始動因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，改善胰島素抵抗是治療PCOS 的關(guān)鍵[1]。吡格列酮和二甲雙胍是目前臨床常用的兩類不同作用機(jī)制胰島素增敏劑，已有較多報道，兩者聯(lián)合使用可明顯改善PCOS 患者的胰島素抵抗，并且提高排卵率和妊娠率[3]。吡格列酮二甲雙胍是一種較新的復(fù)合制劑，用于治療胰島素抵抗性PCOS不孕患者的臨床資料較少。本研究回顧性分析吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑和二甲雙胍改善胰島素抵抗性PCOS不孕患者的胰島素抵抗、性激素性、排卵率、妊娠率等臨床療效，評價兩種藥物的治療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月—2017年6月佛山市第一人民醫(yī)院生殖中心接受治療的胰島素抵抗性PCOS 不孕患者77 例作為研究對象?；颊唠S機(jī)分為觀察組39 例（吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑治療）和對照組38 例（二甲雙胍單獨治療）。患者年齡20～41 歲，平均（28.88±5.85）歲；不孕年限2～8年，平均（4.58± 1.49）年。PCOS 診斷依據(jù)參照2011年中華醫(yī)學(xué)會PCOS 最新診斷標(biāo)準(zhǔn)：①必須條件：月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血（為稀發(fā)排卵或無排卵的臨床表現(xiàn)）；②同 時符合下列2 項中的1 項：具有脫發(fā)、痤瘡、多毛等高雄激素癥的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇易C據(jù)；一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑2～9 mm 的卵泡數(shù)≥12 個，或卵巢體積≥ 10 cm3（卵巢體積=0.5×長徑（cm）×橫徑（cm）× 前后徑（cm）。胰島素抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用穩(wěn)態(tài)模 型胰島素抵抗指標(biāo)（insulin resistance index, HOMAIR）≥2.70 判定為胰島素抵抗。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除生殖系統(tǒng)、其他功能障礙及內(nèi)分泌失調(diào)疾病導(dǎo)致的不孕；②其他疾病所致高雄激素血癥、性激素異常及月經(jīng)紊亂；③丈夫精液檢查異常；④近1 周內(nèi)接受其他藥物治療、口服避孕藥者及任何激素類藥物治療。所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 觀察組給予吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑[杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100180，規(guī)格：15 mg/500 mg/（1 片）治療，口服1 片/次，2 次/d]。對照組給予二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：500 mg/片）治療，口服1 片/次，2 次/d。兩組連續(xù)用藥3 個月，治療期間囑患者避孕。

1.2.2 觀察指標(biāo) 詢問記錄兩組患者年齡、身高、體重、體重指數(shù)（body mass index, BMI）、月經(jīng)史、不孕史等一般資料。超聲檢查兩組患者閉經(jīng)期間或卵泡期間卵泡大小與數(shù)目，測量計算卵巢體積。分別在用藥前后空腹抽血，用化學(xué)發(fā)光法檢測血清中睪酮（Testosterone, T）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone, FSH）、雌二醇（Estradiol, E2）、黃體生成素（luteinizing hormone, LH）；用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）水平；用放射免疫法檢測空腹胰島素（fasting insulin, FIN）。計算胰島素抵抗指數(shù)：HOMA-IR=FBG×FIN/22.5。隨訪6 個月B 超監(jiān)測兩組患者卵泡大小、優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵率、妊娠率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson 法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較

兩組患者治療前年齡、BMI、腰臀比、月經(jīng)情況及不孕病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者治療前后激素水平變化情況

治療前兩組患者HOMA-IR、T、E2、LH、FSH及LH/FSH 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組HOMA-IR、T、LH 水平及LH/FSH 與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組低于對照組；治療后觀察組FSH 與E2 水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療后排卵及妊娠情況

治療后觀察組優(yōu)勢卵泡數(shù)[（2.74±1.55）VS（2.03±1.28）]、排卵率（79.5% VS 57.9%）及妊娠率（53.8% VS 31.6%）與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對照組；兩組流產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 治療后HOMA-IR 與優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵及妊娠相關(guān)性

治療后HOMA-IR 與優(yōu)勢卵泡數(shù)（r=-0.491，P=0.000）、排卵（r=-0.331，P=0.003）、妊娠（r=-0.318，P=0.005）分別呈負(fù)相關(guān)。見圖1。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療前后激素水平的比較 （±s）

表2 兩組患者治療前后激素水平的比較 （±s）

HOMA-IR T/（nmol/L） E2/（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 39 5.13±1.32 3.40±0.73 3.83±1.20 2.03±0.96 66.26±10.33 57.88±9.14對照組 38 5.28±1.68 3.96±0.67 3.65±1.40 3.07±1.09 64.81±8.50 61.01±7.79 t 值 0.459 3.475 0.597 4.468 0.674 1.614 P 值 0.648 0.001 0.552 0.000 0.502 0.111組別 n LH/（IU/L） FSH/（IU/L） LH/FSH治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 10.42±2.80 5.66±1.64 5.43±1.33 4.54±1.17 1.91±0.53 1.28±0.34對照組 11.19±2.25 8.08±2.08 5.24±1.35 5.11±1.44 2.03±0.79 1.60±0.65 t 值 1.327 5.654 0.605 1.905 1.326 6.42 P 值 0.189 0.000 0.547 0.061 0.189 0.000組別

表3 兩組患者治療后排卵及妊娠比較

圖1 治療后HOMA-IR 與優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵、妊娠相關(guān)性分析

3 討論

隨著對PCOS 發(fā)病機(jī)制的深入研究表明，胰島素抵抗是PCOS 病理生理變化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對PCOS 患者的生殖功能障礙起促性腺激素樣作用[4]。高胰島素血癥可通過多種途徑（如受體結(jié)合、干擾下丘腦-垂體-卵巢性腺軸正常功能等）促進(jìn)卵巢雄激素合成及分泌，而過多的雄激素則進(jìn)一步加重PCOS 患者胰島素抵抗和抑制FSH 誘導(dǎo)優(yōu)勢卵泡的形成，從而導(dǎo)致無排卵、閉經(jīng)、卵巢多囊樣變化[5]；高胰島素血癥一方面增加竇前卵泡對FSH 敏感性，促進(jìn)卵泡顆粒細(xì)胞合成過多的E2 及FSH，F(xiàn)SH 因負(fù)反饋調(diào)節(jié)下降，卵泡缺乏FSH 的刺激，使正常卵泡選擇與優(yōu)勢化發(fā)生障礙，另一方面使顆粒細(xì)胞過早獲得LH 敏感性，在高LH 水平作用下，使卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞增殖及卵泡生長停止，性激素合成量增加，導(dǎo)致無排卵[6]；高胰島素血癥可降低子宮內(nèi)膜容受性關(guān)鍵分子整合素及骨橋蛋白的表達(dá)，致子宮內(nèi)膜容受性降低，增加流產(chǎn)率，降低妊娠率[7]。

目前胰島素增敏劑已被廣泛應(yīng)用于治療胰島素抵抗PCOS 并取得良好的臨床療效，能夠顯著的提升促排卵敏感性，恢復(fù)排卵，提高妊娠率以及妊娠結(jié)局[3]。二甲雙胍是常用的雙胍類胰島素增敏劑，主要通過降低小腸對葡萄糖吸收、抑制肝糖原異生及輸出、增強(qiáng)肌肉等外周組織對葡萄糖攝取及利用，并且增加細(xì)胞表面胰島素受體數(shù)目、胰島素與其受體結(jié)合，從而改善外周組織對胰島素的敏感性及糖的代謝[8]。吡格列酮是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，其改善胰島素敏感性和血糖的機(jī)制與二甲雙胍完全不同。其通過激活過氧化物酶增殖體激活受體-γ，使一系列與糖脂代謝相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄及胰島素系統(tǒng)的信號傳導(dǎo)增強(qiáng)，改善胰島β 細(xì)胞功能，促進(jìn)外周組織對葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)利用及脂肪代謝，進(jìn)而提高肌肉、脂肪、肝臟等組織細(xì)胞膜上胰島素受體的敏感性[7]。吡格列酮與二甲雙胍作用機(jī)制互補(bǔ)和協(xié)同，聯(lián)合用藥可顯著提高療效。

本研究結(jié)果顯示，吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑治療后HOMA-IR 和血清T、LH 水平均低于二甲雙胍治療后，血清FSH 和E2 也有不同程度下降；吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑治療后優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵率及妊娠率高于二甲雙胍治療后，且治療后HOMA-IR 與優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵及妊娠呈負(fù)相關(guān)，提示吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑可以明顯增加胰島素抵抗性PCOS 不孕患者的排卵和妊娠機(jī)會。本研究采用吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑的研究結(jié)果與國內(nèi)外報道吡格列酮和二甲雙胍聯(lián)合治療PCOS 不孕患者的研究結(jié)果相一致[3，9]，但復(fù)方制劑是聯(lián)合治療中一種更為科學(xué)的應(yīng)用形式，與單藥聯(lián)合比較，減少患者的服藥片數(shù)及治療費(fèi)用，方便且增加患者依從性，提高療效[10]。自1994年首次用于PCOS 患者的治療，二甲雙胍被越來越多研究證實可改善PCOS 患者高T 及胰島素抵抗，促進(jìn)月經(jīng)周期恢復(fù)，改善卵巢的排卵功能，已成為治療胰島素抵抗性PCOS 無排卵的一線用藥。此外，近年來對吡格列酮治療胰島素抵抗性PCOS 研究也逐漸深入，研究發(fā)現(xiàn)[11]，吡格列酮可明顯降低PCOS 患者的胰島素抵抗，并降低LH 對下丘腦促性腺激素釋放激素的反應(yīng)性，尤其對控制飲食及二甲雙胍治療效果欠佳的患者，吡格列酮治療后胰島素敏感性明顯增加，且血脂水平有改善。文獻(xiàn)薈萃研究表明[1]，吡格列酮較二甲雙胍更能改善PCOS 患者的月經(jīng)周期和排卵，而兩者聯(lián)合用藥較二甲雙胍單藥更能顯著改善胰島素抵抗，提高排卵率、妊娠率。動物實驗發(fā)現(xiàn)，比格列酮和二甲雙胍均可直接作用于卵巢，改善PCOS 雌鼠卵巢的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，阻止細(xì)胞壞死凋亡，但聯(lián)合用藥明顯優(yōu)于單一用藥[12]。最近研究證明[13]，比格列酮和二甲雙胍聯(lián)合治療PCOS 的主要機(jī)制為通過調(diào)節(jié)AMPK/PI3K/JNK 通路。

綜上所述，吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑較二甲雙胍單一用藥能更有效地改善胰島素抵抗性PCOS 不孕患者的胰島素敏感性及激素水平，恢復(fù)卵巢功能，提高排卵及妊娠率。由于本研究納入的樣本量較小、觀察隨訪時間較短，對妊娠后是否可以繼續(xù)用藥及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步研究。另外，目前國內(nèi)外PCOS 診治專家共識推薦調(diào)整生活方式作為首位的一線治療方法，研究也已經(jīng)證明飲食控制和運(yùn)動可以讓部分患者恢復(fù)自然排卵[14]；患者恢復(fù)排卵后的妊娠率與多種因素有關(guān)，例如女方卵子排出、卵子質(zhì)量、輸卵管通暢性和男方精液質(zhì)量，甚至與性生活頻率有關(guān)。本研究關(guān)于這些因素對最終結(jié)局的可能影響研究不足，存在一定的局限性。