黃順貴，劉 梅，王 彬，鐘曉閔，宋春江

(成都市第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610051)

大面積腦梗死通常指頸內(nèi)動(dòng)脈主干、大腦中動(dòng)脈主干、皮層支完全性閉塞所引起的連續(xù)性卒中，患者多表現(xiàn)出偏癱、偏身感覺異常、意識(shí)障礙、側(cè)視麻痹等癥狀，且極易引起感染、應(yīng)激性消化性潰瘍、中樞性高熱等并發(fā)癥[1]。目前臨床主要圍繞穩(wěn)定顱壓，采用以亞低溫、藥物為主的內(nèi)科治療策略及去骨瓣減壓術(shù)為主的外科治療策略對(duì)大面積腦梗死進(jìn)行干預(yù)，但由于累及半球面積較大，即便治療后病情有所好轉(zhuǎn)，患者仍可能遺留不同程度的神經(jīng)功能缺損，不僅嚴(yán)重影響其生活活動(dòng)能力，且致殘率、致死率均較高，預(yù)后令人堪憂。目前臨床對(duì)大面積腦梗死病因尚不十分明確，多認(rèn)為與心臟血栓、動(dòng)脈斑塊脫落或腦動(dòng)脈硬化、痙攣等因素有關(guān)，因此脂代謝與凝血功能異常貫穿疾病發(fā)生始末，但是否對(duì)病情、預(yù)后產(chǎn)生明確影響仍有待確證。本研究通過分析脂代謝、凝血功能指標(biāo)原圖大面積腦梗死患者神經(jīng)功能缺損、預(yù)后的關(guān)系，旨在為臨床了解發(fā)病機(jī)制、設(shè)計(jì)診療思路提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年1～12月我院收治的94例大面積腦梗死患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀、影像學(xué)檢查結(jié)果均符合腦梗死相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②影像學(xué)存在梗死直徑≥4 cm、梗死面積≥3 cm2、≥2支大血管主干受累、≥2個(gè)低密度改變?cè)钊我惶卣鱗3]；③年齡≤80歲；④采取標(biāo)準(zhǔn)大骨瓣減壓術(shù)外科治療+奧拉西坦聯(lián)合依達(dá)拉奉藥物治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并冠心病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾??；②存在蛛網(wǎng)膜下腔出血或顱腦外傷病史；③近半個(gè)月有調(diào)脂、抗凝或激素類藥物應(yīng)用史；④臨床資料或隨訪結(jié)局不完整。男43例，女51例；年齡46～78歲[(62.45±9.31)歲]；單側(cè)半球受累14例，雙側(cè)半球受累80例；伴腦室中線移位61例，中樞性高熱56例，昏迷49例，嘔吐66例，尿失禁45例，肺部感染41例，胃腸道出血13例。

1.2 檢測(cè)方法入院確診后，肘前穿刺采集患者靜脈血樣5 ml，置入枸櫞酸鹽抗凝管中，在4000 r/min轉(zhuǎn)速下離心10 min，提取上層血漿樣品，4 ℃環(huán)境保存，并在6 h內(nèi)完成下列檢測(cè)；應(yīng)用脂蛋白(a)[Lp(a)]、氧化修飾-低密度脂蛋白(ox-LDL)、D-二聚體(D-Dimer)對(duì)應(yīng)的試劑盒，與樣品一同在室溫下平衡解凍30 min，根據(jù)說明書提示按照比例在微型離心管中進(jìn)行逐級(jí)稀釋，與待測(cè)樣、空白樣一同加入做好名稱標(biāo)記的96孔板，覆膜溫育2 h后將板內(nèi)液體完全棄去，每孔加親和素標(biāo)記辣根過氧化物酶稀釋液，覆膜溫育1 h后棄去液體，洗滌液浸泡洗滌3次并拍打甩干，每孔加四甲基聯(lián)苯胺底物，加蓋避光溫育顯色，待恰好有半數(shù)標(biāo)準(zhǔn)孔有肉眼可見顯色時(shí)加入終止液，在酶標(biāo)儀450 nm波長(zhǎng)下測(cè)定各孔吸光度，以各標(biāo)準(zhǔn)孔濃度為Y軸、吸光度值為X軸繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線圖，擬合出吸光度-濃度方程計(jì)算待測(cè)血漿樣品中Lp(a)、ox-LDL、D-Dimer濃度水平；另取1 ml血漿以2 ml緩沖液稀釋，加入凝血酶生理鹽水溶液50 μl，迅速混勻后靜置2 h待血凝塊析出，分離后以生理鹽水重復(fù)沖洗3次，并用濾紙片吸干其表面水分，以尿素-氫氧化鈉溶液將其溶解，采用紫外可見分光光度計(jì)比濁法，通過稀釋因子、消光系數(shù)校正計(jì)算血漿纖維蛋白原(FIB)水平。

1.3 評(píng)估及分組標(biāo)準(zhǔn)①入院時(shí)采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度[4]，分別從意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上下肢運(yùn)動(dòng)、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、識(shí)讀檢查、忽視共11個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)功能越差；將5～15分者納入中度缺損組(n=42)，>15分者納入重度缺損組(n=52)。②預(yù)后評(píng)估安排在起病后30 d，通過改良Rankin量表(mRS)進(jìn)行評(píng)估[5]，0分為完全無神經(jīng)功能缺失癥狀；1分為存在神經(jīng)功能缺失癥狀，但未見明顯殘障，能完成所有日常職責(zé)與活動(dòng)；2分為輕度殘障，不能完成患病前所有活動(dòng)，但無需幫助能生活自理；3分為中度殘障，無法實(shí)現(xiàn)生活自理，但能獨(dú)立行走；4分為重度殘障，不能獨(dú)立行走，生活無法脫離他人幫助與看顧，但可在一天內(nèi)獨(dú)處足夠長(zhǎng)的時(shí)間；5分為嚴(yán)重殘障，臥床不起，大小便失禁，需進(jìn)行持續(xù)性照護(hù)，白天與夜間均需他人看顧；6分為死亡；將0～3分者納入預(yù)后良好組(n=50)，4～6分者納入預(yù)后不良組(n=44)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)模型；將預(yù)后良好組賦值0，預(yù)后不良組賦值1，繪制受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)估預(yù)測(cè)效能，讀取包括AUC、敏感性、特異性、Youden指數(shù)、Cut-off值等在內(nèi)的參數(shù)。P< 0.05為差異有有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血漿脂代謝指標(biāo)比較中度缺損組血漿Lp(a)、ox-LDL水平低于重度缺損組，預(yù)后良好組血漿Lp(a)、ox-LDL水平低于預(yù)后不良組(P< 0.05)，見表1。

表1 血漿脂代謝指標(biāo)比較

2.2 血漿凝血功能指標(biāo)比較中度缺損組血漿FIB、D-Dimer水平低于重度缺損組，預(yù)后良好組血漿FIB、D-Dimer水平低于預(yù)后不良組(P< 0.05)，見表2。

表2 血漿凝血功能指標(biāo)比較

2.3 相關(guān)性分析血漿Lp(a)、ox-LDL、FIB、D-Dimer水平與NIHSS、mRS評(píng)分呈顯著正相關(guān)(P< 0.05)，見表3。

表3 血漿脂代謝、凝血功能指標(biāo)與神經(jīng)功能缺損程度、預(yù)后的相關(guān)性分析

2.4 預(yù)測(cè)價(jià)值評(píng)估血漿Lp(a)、ox-LDL、FIB、D-Dimer預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC曲線AUC分別為0.735(95%CI：0.633～0.837)、0.720(95%CI：0.615～0.826)、0.690(95%CI：0.582～0.798)、0.680(95%CI：0.565～0.795)，Cut-off值分別為335.50 mg/L、645.54 ng/ml、4.51 g/L、378.58 ng/ml，見表4,圖1。

表4 血漿脂代謝、凝血功能指標(biāo)預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC曲線參數(shù)

圖1 血漿脂代謝、凝血功能指標(biāo)預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC曲線

3 討論

Lp(a)是由脂質(zhì)與蛋白質(zhì)兩部分構(gòu)成，中性脂質(zhì)成分位于其結(jié)構(gòu)中心，具有一定疏水性，其外包繞有載脂蛋白A、B。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[6]，Lp(a)在肝臟合成后釋放入血，分子量4.6～5.6 MDa，極易被纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞所捕獲，積聚形成泡沫細(xì)胞，參與動(dòng)脈粥樣硬化形成；且由于能與葡萄糖胺、蛋白聚糖、6-硫酸軟骨素等血管內(nèi)膜基質(zhì)構(gòu)成物質(zhì)非特異性結(jié)合，因而Lp(a)對(duì)血管壁具有較高親和性，可刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈硬化斑塊成熟；加之其表面載脂蛋白A與纖維蛋白溶解酶原(Plg)存在較高氨基酸序列相似性，可對(duì)后者結(jié)合纖維蛋白的過程建立競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，但結(jié)合所產(chǎn)生復(fù)合體并無纖溶活性，將對(duì)凝血-纖溶平衡產(chǎn)生干擾，凝血趨勢(shì)有所增加。本研究中，血漿Lp(a)水平與NIHSS、mRS評(píng)分均表現(xiàn)出明顯正相關(guān)性，且其水平≥355.50 mg/L時(shí)可提示不良預(yù)后，這表明Lp(a)水平增高可促進(jìn)大面積腦梗死患者神經(jīng)功能缺損，增加治療難度，故預(yù)后效果較差。本研究還發(fā)現(xiàn)，NISS、mRS評(píng)分均隨血漿ox-LDL水平增加而提高，且血漿ox-LDL濃度≥645.54 ng/ml可作為不良預(yù)后的危險(xiǎn)信號(hào)，提示臨床可通過早期測(cè)定Lp(a)、ox-LDL水平明確大面積腦梗死患者脂代謝異常狀態(tài)，針對(duì)不良預(yù)后作出預(yù)警并盡早提出相應(yīng)的干預(yù)方案，防范病情進(jìn)一步惡化。研究提出，由于腦梗死急性期腦組織缺血缺氧狀態(tài)下，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)產(chǎn)生大量自由基對(duì)脂質(zhì)成分產(chǎn)生過氧化作用，盡管LDL被氧化趨勢(shì)不如Lp(a)，但ox-LDL對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞的毒性作用更大[7]，可加重血管壁受損，有較大機(jī)會(huì)引發(fā)出血，不利于患者病情轉(zhuǎn)歸。

FIB作為凝血-纖溶系統(tǒng)核心蛋白質(zhì)之一，對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化有直接促進(jìn)作用[8]。研究表明[9]，F(xiàn)IB一方面能吸附于紅細(xì)胞表面，降低其ζ電位，紅細(xì)胞相互作用力增強(qiáng)而更容易聚集，血液粘滯性增加；另一方面將介導(dǎo)血小板活化過程，與其膜蛋白Ⅱb、Ⅲa結(jié)合，加速血小板活化與交聯(lián)作用，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成。本研究顯示，血漿FIB水平與NIHSS、mRS評(píng)分均呈顯著正相關(guān)性，且以4.51 g/L作為Cut-off值可推斷良好與不良預(yù)后，這說明血漿FIB水平能明確反應(yīng)大面積腦梗死患者起病時(shí)血液流變學(xué)狀態(tài)，其水平越高說明血液黏稠度越大，血栓形成條件越容易具備，受累血管支配血供范圍越廣，因而造成神經(jīng)功能缺損程度越大，預(yù)后越加不可控制。有學(xué)者在研究中指出，F(xiàn)IB不僅能沉積與血管壁，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，增加內(nèi)皮下Lp(a)、LDL募集與氧化修飾作用，還將導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞移行變化、排列紊亂，進(jìn)一步加劇血管平滑肌細(xì)胞增殖與內(nèi)膜增厚作用，斑塊纖維帽厚度降低，導(dǎo)致斑塊更易于破裂，是缺血性腦血管病不良預(yù)后的危險(xiǎn)因子。

隨著血管內(nèi)形成血栓，交聯(lián)狀態(tài)不可溶性纖維蛋白可在纖溶系統(tǒng)作用下產(chǎn)生裂解作用，D-Dimer便是其特異性裂解產(chǎn)物之一，由于等電點(diǎn)適中且半衰期較長(zhǎng)，在血漿中水平較為穩(wěn)定，臨床檢測(cè)便利性與重復(fù)性均較為理想。Kim等[10]認(rèn)為，大腦組織含有相較于其他部位更豐富的凝血因子，因而更易于引發(fā)凝血功能障礙，一旦腦梗死發(fā)生，將釋放大量細(xì)胞因子，激活外源性凝血系統(tǒng)，促進(jìn)凝血酶表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體病理性表現(xiàn)出高凝血低纖溶的紊亂狀態(tài)，從而引起代償性纖溶亢進(jìn)，D-Dimer水平隨之升高。本研究也從結(jié)果中獲悉，NIHSS、mRS評(píng)分隨著血漿D-Dimer水平增加而提高，且其水平≥378.58 ng/ml時(shí)可高風(fēng)險(xiǎn)提示為不良預(yù)后，因此臨床診療流程中，尤其靜脈溶栓治療均需注意觀測(cè)血漿D-Dimer水平波動(dòng)情況，及早把握患者可能出現(xiàn)的不良預(yù)后情形，通過科學(xué)有效的干預(yù)措施對(duì)其進(jìn)行規(guī)避。

綜上所述，大面積腦梗死患者血漿脂代謝指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)均與其入院時(shí)NIHSS評(píng)分及起病后30 d時(shí)mRS評(píng)分存在密切聯(lián)系，早期檢測(cè)可為臨床醫(yī)師診治提供可靠參考，并通過及時(shí)評(píng)估盡早采取相關(guān)措施對(duì)不良預(yù)后進(jìn)行防范。