吳連東，田偉軍

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052

結(jié)腸/直腸腺癌是世界上第三大常見惡性腫瘤[1]，每年影響超過130萬患者。30%～50%的患者在診斷時常存在肝轉(zhuǎn)移或者結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[2]。手術(shù)治療是結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移 （colorectal cancer liver metastasis,CRLMs）患者根治的最有效手段[3-4]，手術(shù)切除腫瘤的患者5年生存率接近50%。另外隨著圍術(shù)期化療方案、手術(shù)技術(shù)和麻醉方法的改進(jìn)，越來越多有嚴(yán)重合并癥的CRLM患者能實現(xiàn)手術(shù)切除腫瘤[5]。

實現(xiàn)R0切除和剩余肝臟體積（future liver remnant,FLR）功能足夠是保證滿意療效的前提[6-7]。雙側(cè)CRLM和切除后預(yù)計無腫瘤殘余肝體積小等因素使手術(shù)治療面臨巨大挑戰(zhàn)，這些患者可能需要二階段手術(shù)（two-stage hepatectomy,TSH），其中第一階段包括門靜脈結(jié)扎術(shù)（portal vein ligation,PVL）或門靜脈栓塞術(shù)（portal vein embolization,PVE）[8]，目的是調(diào)整改變肝臟入肝血流，刺激剩余肝組織增生肥大。該方法等待時間較長，通常在4～8周內(nèi)可以使FLR體積增加27%～39%；但是25%～38%的患者因為在等待期內(nèi)腫瘤進(jìn)展迅速或FLR增生肥大不足，導(dǎo)致沒有二次肝腫瘤切除的機(jī)會[9-10]。

2011年學(xué)者提出了一種新的肝切除術(shù)概念——聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS），ALPPS手術(shù)是由德國 Hans Schlitt等教授于2007年手術(shù)中偶然創(chuàng)立[11]。該方法似乎可以使FLR生長速率加快和體積增大，讓更多患者的腫瘤在更短的時間內(nèi)得到切除。然而最初研究并不順利，使用ALPPS術(shù)式的患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)68%，手術(shù)死亡率為12%。雖然部分醫(yī)學(xué)家對這種治療方法導(dǎo)致的術(shù)后高并發(fā)癥發(fā)生率和高死亡率產(chǎn)生批判，但這并沒有阻礙ALPPS的發(fā)展，醫(yī)生們?nèi)詫@種治療方法抱有極大的興趣。

該研究擬通過設(shè)計ALPPS法與傳統(tǒng)TSH方法的隨機(jī)對照前瞻性實驗，以手術(shù)切除率（RR）作為主要終點(diǎn)，以手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和圍手術(shù)期死亡率為次要終點(diǎn)，選取2014年9月—2018年10月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院20例行手術(shù)治療的結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的晚期患者。最終探討ALPPS在CRLM患者中應(yīng)用的安全性與有效性，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)下，在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院20例行手術(shù)治療的結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的晚期患者，術(shù)前均需獲得患者書面知情同意書。入組標(biāo)準(zhǔn)：①因未來剩余肝臟體積(FLR)/全肝體積比值 (TLV)＜30%而不能一次性行肝切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移（CRLM）患者，不受肝臟體積大小的限制；②患者接受治療或術(shù)前化療后病情穩(wěn)定，經(jīng)多學(xué)科會診確認(rèn)后可以實施手術(shù)；③肝外轉(zhuǎn)移疾病或原發(fā)腫瘤能在術(shù)中同時被切除；④重要器官可耐受麻醉及手術(shù)刺激，無麻醉禁忌；⑤術(shù)前簽署手術(shù)麻醉同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前化療導(dǎo)致疾病進(jìn)展迅速；②伴有重度門靜脈高壓、腹水、脾功能亢進(jìn)的肝硬化患者；③重大合并癥不適合手術(shù)；④年齡＜18歲；⑤嚴(yán)重的腹腔粘連；⑥患者因各種原因要求自動退組。隨機(jī)分為ALPPS組和TSH組。ALPPS組男6例，女4例，平均年齡（62.6±10.6）歲；TSH組男5例，女5例，平均年齡（61.3±8.4）歲；兩組年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。受試者全部完成試驗，無中途退出者。

1.2 方法

兩組患者術(shù)前均接受新輔助化療，TSH組：聯(lián)合PVL的二步肝切除術(shù)（以右側(cè)肝葉多發(fā)轉(zhuǎn)移灶、左側(cè)肝葉單發(fā)轉(zhuǎn)移灶的CRLM患者為例）:第一步對左側(cè)肝葉的單個轉(zhuǎn)移病灶行局部切除或楔形切除，在術(shù)中同時對門靜脈右支進(jìn)行結(jié)扎，目的是誘導(dǎo)左側(cè)肝葉增生肥大；術(shù)畢即進(jìn)入二期手術(shù)觀察等待期，待sFLR超過30%，可行右側(cè)肝葉切除或擴(kuò)大右半肝切除術(shù)。ALPPS組：肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎二步肝切除術(shù)（以右側(cè)肝葉多發(fā)轉(zhuǎn)移灶、左側(cè)肝葉單發(fā)轉(zhuǎn)移灶的CRLM患者為例）：第一步對左側(cè)肝葉的單個轉(zhuǎn)移病灶行局部切除或楔形切除，同時結(jié)扎門靜脈右支，在鐮狀韌帶的右側(cè)原位劈離肝左外葉和肝左內(nèi)葉；1～2周待剩余肝臟體積迅速增生肥大至安全范圍后 （sFLR≥30%），行第二步巨大或多發(fā)肝癌切除手術(shù)（擴(kuò)大右半肝切除術(shù)）。

表1 第一階段干預(yù)后肝臟增生肥大的相關(guān)指標(biāo)

1.3 觀察指標(biāo)

主要指標(biāo)為ALPPS二階段肝腫瘤手術(shù)切除率，次要指標(biāo)包括：①一階段術(shù)中及術(shù)后相關(guān)指標(biāo)，術(shù)中：兩種手術(shù)方法一階段的術(shù)中出血量；術(shù)后：術(shù)后7、14、28 d 3 個時間點(diǎn)的 FLR(mL) 和 sFLR(%)，0～7 dKGR，二階段手術(shù)開始前的血常規(guī)、肝功能和凝血功能MELD評分；②二階段術(shù)中、術(shù)后相關(guān)指標(biāo)：術(shù)中：兩種手術(shù)方法術(shù)中出血量；術(shù)后：治療失敗率，Clavien-Dindo并發(fā)癥分級，肝切除邊緣陰性率，術(shù)后30 d死亡率和90 d死亡率。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示，采用 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者接受一階段治療后相應(yīng)指標(biāo)

ALPPS組 7 d內(nèi) FLR增生肥大體積（567±142.0）mL，高于 TSH 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者轉(zhuǎn)移灶的切除率

由表1可知，ALPPS組14 d內(nèi)sFLR超過30%的比例高達(dá)90.00%，這部分患者在14 d內(nèi)未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或腫瘤負(fù)荷加重，都能夠接受二階段手術(shù)，腫瘤切除率可以高達(dá)90.00%（9/10）；TSH組患者sFLR達(dá)到30%時，未有病例出現(xiàn)疾病進(jìn)展或腫瘤負(fù)荷加重的情況，也能夠接受二階段手術(shù)，TSH組腫瘤的切除率為50.00%（5/10），由于樣本量較小，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但ALPPS組具有較高的腫瘤切除率，OR值為 9.0[95%(CI)0.8～100.1]，說明 ALPPS方法對于提高腫瘤切除率是有利的。術(shù)中出血量ALPPS 組（243±465）mL，TSH 組（998±647）mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者二階段手術(shù)方式及術(shù)中出血量

2.3 兩組二階段術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率

ALPPS組和TSH組Clavien-Dindo并發(fā)癥見表3所示?；謴?fù)期ALPPS組1例患者因腸梗阻和1例患者因膽漏再次接受了手術(shù)，TSH組中1例患者因腸梗阻再次手術(shù)；ALPPS 組住院時間為（23±17）d，TSH 組為（19±15）d，兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 Clavien-Dindo并發(fā)癥及住院時間

2.4 兩組死亡率和切緣陰性率的比較

ALPPS組1例患者在術(shù)后第28因肺栓塞、膽漏和多器官功能衰竭導(dǎo)致死亡；TSH組1例患者在術(shù)后9天因腎衰竭、肝衰竭導(dǎo)致死亡。兩組30 d、90 d死亡率和切緣陰性率見表4。

表4 并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率及切緣陰性率比較（%）

3 討論

該實驗為前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗，第一次比較了TSH和ALPPS在CRLM引起晚期腫瘤負(fù)荷和低FLR患者中的應(yīng)用，因目前為止沒有更高效的治療方案為CRLM患者提供選擇。該研究發(fā)現(xiàn)ALPPS方法的腫瘤切除率（90.00%）高于TSH方法（50.00%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且沒有增加肝臟嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率和手術(shù)切緣陽性率。

ALPPS組腫瘤切除率（90.00%）接近陳亞進(jìn)等人[12]的研究報道（98%），而 TSH 組（50.00%）低于之前研究的報道腫瘤切除率（60%～75%），這可能是由于該研究納入低FLR患者，需同時滿足KGR超過2%/周的要求。另一種解釋是因為我們的患者接受術(shù)前化療可能導(dǎo)致肝功能損害，為了保證患者圍術(shù)期安全，所以設(shè)定二階段手術(shù)必須滿足sFLR為30%的要求較其他研究高。較低sFLR臨界值（25%）可能會使TSH方法的腫瘤切除率提高。由于樣本量低，兩組沒有出現(xiàn)差異，但是從OR值可看出ALPPS是提高CRLM患者腫瘤切除率的一個有利因素。ALPPS組有1例患者治療失敗，分析原因：一方面是因為患者肝臟增生不足、晚期腫瘤負(fù)荷過重和患者本身存在肝硬化；另外一方面因為患者曾經(jīng)歷過結(jié)腸腫瘤切除手術(shù)，導(dǎo)致腹腔解剖結(jié)構(gòu)紊亂，一階段手術(shù)操作中出血量較多。多種原因共同導(dǎo)致一階段后FLR增生肥大不足[13]。失敗的病例說明選用ALPPS治療CRLM時需嚴(yán)格評估手術(shù)適應(yīng)證及禁忌癥。

兩組患者之間的Clavien-Dindo 3 a級及以上的并發(fā)癥沒有明顯差異，但都處于較高的水平，ALPPS組為50.00%，TSH組40.00%。因為病例數(shù)較少，未能發(fā)現(xiàn)哪幾種并發(fā)癥常見。兩組之間的90 d死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05），ALPPS 組為 11.11%，TSH組為20.00%，并且與David S等人[14]研究報道的90 d死亡率（20.00%）相當(dāng)。但兩組的圍術(shù)期死亡率仍然很高，這表明可以考慮使用侵入性較小的替代方案，為了避免由于長時間手術(shù)和麻醉引起不可逆的并發(fā)癥，我們在兩組患者和中均實施開腹下的ALPPS術(shù)。一部分學(xué)者始終認(rèn)為完全腹腔鏡下的ALPPS手術(shù)患者會使患者獲益更多，在2016年和2017年，王鋒[15]和王哲元等[10]先后開展了腹腔鏡輔助下的ALPPS術(shù)和完全腹腔鏡下的ALPPS術(shù)，由于腔鏡手術(shù)的切口小，患者在兩期手術(shù)術(shù)后第1天均能下地活動，患者康復(fù)時間縮短，并且減少了住院花費(fèi)[16]。

ALPPS和TSH相比，患者一階段術(shù)后sFLR能在較短時間內(nèi)達(dá)到二階段肝切除的標(biāo)準(zhǔn)（sFLR≥30%），90.0%的CRLM患者獲得二階段手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶的機(jī)會，TSH組二階段手術(shù)腫瘤轉(zhuǎn)移灶切除率僅為50.0%，ALPPS與TSH具有相同的切緣陰性率，能滿足肝腫瘤轉(zhuǎn)移灶最大限度的切除，增加實現(xiàn)R0切除的機(jī)會。雖然兩種方法從該研究中沒有表現(xiàn)出差異，但不妨礙ALPPS作為不可切除的CRLM患者治療的新的選擇。