熊曉清,王海紅,張揚(yáng),冉建民

(廣州市紅十字會醫(yī)院，暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬廣州紅十字會醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科; 2.中醫(yī)科，廣東 廣州 510220)

心血管疾病是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者最重要的致死原因，其中，冠心病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)與T2DM關(guān)系密切[1]。早在糖尿病前期(impaired-glucose regulation,IGR)階段，心血管風(fēng)險即可明顯增加。血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，既往作為反映腎小球?yàn)V過率(eGFR)的靈敏指標(biāo)，但近年研究顯示血清CysC參與動脈粥樣硬化(atherosclerosi,AS)的發(fā)生發(fā)展[2-3]。有學(xué)者認(rèn)為，CysC與冠脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān),能預(yù)測心血管事件[4-5]，但同時亦有研究顯示CysC并不是CHD患者病情或冠脈病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險因素[6-7]。在不同糖代謝狀態(tài)下，Cys C與冠脈病變關(guān)系如何，國內(nèi)外均鮮見報道。急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是CHD的重要組成部分，本研究通過對不同糖代謝狀態(tài)合并ACS病人進(jìn)行回顧分析，探討血清Cys C對冠脈病變嚴(yán)重程度的影響，為進(jìn)一步明確Cys C與心血管疾病的關(guān)系提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2013年1月至2018年9月心內(nèi)科住院的ACS患者204例，其中男性118例，女性86例，年齡41～77歲，平均(64.60±7.50)歲。ACS主要包括不穩(wěn)定型心絞痛及急性心肌梗死，并行冠狀動脈造影檢查證實(shí)至少有1支冠狀動脈狹窄≥50%。根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖代謝狀態(tài)分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為3組：糖耐量正常(NGT)組71例、糖尿病前期(IGR)組63例、糖尿病(DM)組70例。另外，根據(jù)冠脈造影Gensini評分的三分位數(shù)法再將患者分為3個亞組：低分組71例(≤14 分)、中分組68例(15～44分)及高分組65例(≥45分)。所有病例均排除慢性冠脈病、急性腦血管意外、嚴(yán)重肝、腎疾病、嚴(yán)重感染、呼吸衰竭、先天性心臟病、主動脈夾層，糖尿病急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征，精神系統(tǒng)疾病和結(jié)締組織病、腫瘤、外科手術(shù)、妊娠或哺乳婦女、甲狀腺功能異常者。

1.2 方法

1.2.1 記錄患者一般情況 包括年齡、性別、既往史、血壓、心率等。禁食12 h后清晨采血。測定血清CysC及其他生化指標(biāo)：包括空腹血糖(fasting plasma glucose,FBG)、尿素氮(blood urea nitrogen，Bun)、血肌酐(creatinine,Cr)、血尿酸(uric acid，UA)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、白蛋白(albumin,ALB)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、脂蛋白a(lipoprotein-a,LP-a)、三酰甘油(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)(7600型日立全自動生化分析儀)；糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)(離子交換高壓液相色譜法,HPLC法)。

1.2.2 Gensini評分系統(tǒng)對冠狀動脈病變程度進(jìn)行評分 采用Judkins法行冠狀動脈造影，根據(jù)美國心臟協(xié)會(AHA)冠狀動脈血管圖像分段評價標(biāo)準(zhǔn)和 Gensini積分系統(tǒng)對每支血管病變程度進(jìn)行定量評定計算總的積分，Gensini評分=∑(冠脈狹窄程度×病變部位系數(shù))[8]。分?jǐn)?shù)越高，表示冠狀動脈粥樣硬化程度越重。

1.2.3 頸動脈內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness,IMT)測量 使用彩色多普勒超聲測定IMT及斑塊情況，判定患者頸動脈粥樣硬化，同時觀察管腔內(nèi)斑塊情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同糖代謝組臨床基本資料比較

如表1所示，隨著血糖的升高，血清CysC、Gensini評分、FBG、HbA1c在3組間逐漸升高，DM組與NGT組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但血清CysC在DM組和IGR組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Gensini評分、FBG在IGR組和NGT組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

年齡、性別、舒張壓、心率、Cr、TC、LDL、TG、LP-a、CRP在3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 不同Gensini評分組臨床資料比較

在不同的Gensini評分組，血清CysC水平各組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

FBG、CRP、TC、LDL、TG、IMT在高分組顯著升高，與低分組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而中分組與低分組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。HbA1c組間兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 血清胱抑素C等指標(biāo)與Gensini評分進(jìn)行多元線性回歸分析

以 Gensini 評分為因變量，以血清CysC、年齡、血壓、FBG、HbA1c、Bun、Cr、UA、ALT、CRP、LP-a、TC、TG、LDL-C、HDL-C為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示，血清CysC不是 Gensini 評分的獨(dú)立危險因素，而HbA1c是其獨(dú)立危險因素。見表3。

表1 不同糖代謝組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of different glycometabolic groups

與NGT組相比:*P<0.05,#P<0.01; 與IGR組相比:▲P<0.05,※P<0.01。

表2 不同Gensini評分組臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data in different Gensini scoring groups

與低分組相比:*P<0.05,#P<0.01; 與I中分組相比:▲P<0.05,※P<0.01

表3 多元線性回歸分析Gensini評分的獨(dú)立危險因素

Table3Independent risk factors of Gensini score by multiple linear regression analysis

變量 βt值 P值血清CysC10.140 0.659 0.511HbA1c7.8162.6590.009

3 討論

糖尿病是CHD患者最重要的危險因素之一，糖代謝異常通過多種機(jī)制參與冠心病的發(fā)生發(fā)展。有研究顯示，在IGR階段，冠狀動脈病變已存在不同程度的加重[9-10]。本研究顯示，在不同的糖代謝組，隨著血糖的升高，Gensini評分亦隨之逐漸升高，DM組與另兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與上述文獻(xiàn)結(jié)果一致。IGR組和NGT組兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量觀察。在不同的Gensini評分組，F(xiàn)BG、HbA1c亦隨著Gensini評分的升高而升高，高分組與另兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。多元線性回歸分析顯示，HbA1c是冠脈病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險因素。之前KMET M等[11]研究發(fā)現(xiàn)HbA1c是ACS的獨(dú)立預(yù)測因子，這與本次研究結(jié)果相似。

IMT是反映早期動脈粥樣硬化的指標(biāo)，在本研究中，IMT無論從不同糖代謝組抑或不同Gensini評分組來看，同樣可以看到逐漸增厚的趨勢。頸動脈斑塊在DM組、IGR組較NGT組增多，但DM組與IGR組無差異。該結(jié)果與Kurihara[12]的研究相似，表明了IGR是冠脈粥樣斑塊的信號，已經(jīng)開始進(jìn)展，且和糖尿病患者程度相同，其可能會增加冠心病風(fēng)險。

血清CysC是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，既往作為反映腎小球?yàn)V過率(eGFR)的靈敏指標(biāo)，近年發(fā)現(xiàn)血清CysC可通過調(diào)控蛋白的水解，調(diào)節(jié)著細(xì)胞外基質(zhì)降解與產(chǎn)生之間的平衡，調(diào)控中性粒細(xì)胞的遷移以及炎癥反應(yīng)過程等，參與到AS的發(fā)生、發(fā)展過程。目前對于血清CysC與CHD的關(guān)系仍存在爭議，有研究認(rèn)為，CysC與冠脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)[4-5]，但同時亦有研究顯示CysC并不是CHD患者病情或冠脈病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險因素[6-7]。本研究中，為避免腎功能對血清CysC水平的影響，選取的病例均摒除慢性腎功能不全，且即使按不同的方法分組，各組間血肌酐兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。可以看出，隨著血糖的升高，血清CysC的水平有逐漸升高的趨勢，DM組、IGR組分別與NGT組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，DM組和IGR組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。不同的Gensini評分組比較，血清CysC水平并未隨Gensini評分升高而變化，兩兩比較均未見統(tǒng)計學(xué)意義。以往有研究[13-14]顯示在CHD患者中，血清CysC隨著Gensini評分的增加而升高,本研究結(jié)果與上述報道不同，但與國內(nèi)楊曙光等[15]報道一致。在不同研究中出現(xiàn)結(jié)論的差異，考慮與樣本量、入選的病例、病情、腎功能的影響和檢測技術(shù)等諸多因素有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)血清CysC與CHD的臨床病情嚴(yán)重程度或冠脈病變支數(shù)有關(guān)[16-17]，但在本研究中，因分組方法不同，且選取的病例均為ACS病人，故未能就此進(jìn)行比較分析。吳曉妍等[18]的研究顯示血清CysC如聯(lián)合頸動脈斑塊評分可提高對胸痛者嚴(yán)重冠心病的預(yù)測能力,本研究未能就血清CysC聯(lián)合頸動脈斑塊對CHD嚴(yán)重程度進(jìn)行預(yù)測分析，在一定程度上反映了本研究的不足。但進(jìn)一步多元線性回歸分析同樣顯示，在不同糖代謝狀態(tài)合并ACS患者中，血清CysC不是冠脈病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立影響因素。

本研究表明，在不同糖代謝狀態(tài)合并ACS病人中，血糖特別是HbA1c仍是影響冠脈病變嚴(yán)重程度諸多因素中最重要的因素。血清CysC尚不能作為反映冠脈病變嚴(yán)重程度的預(yù)測因子，其與冠脈病變的關(guān)系有賴積累更多的臨床數(shù)據(jù)。