于琴，朱米衛(wèi)，盧濟洪，周慧峰

（1.臺州市星明藥業(yè)有限公司，浙江臺州 318000；2.浙江天宇藥業(yè)股份有限公司，浙江臺州 318020）

乙醇、甲苯、N-甲基哌嗪為氯氮平生產(chǎn)工藝中的物料，考慮到環(huán)保因素和成本的節(jié)約，將氯氮平生產(chǎn)過程中的乙醇采用蒸餾的方式回收，回收的乙醇重復套用到氯氮平的生產(chǎn)中去。為了研究回收乙醇的質(zhì)量，以及是否會對最終產(chǎn)品氯氮平的質(zhì)量產(chǎn)生影響，本文將采用GC法、兩種HPLC法對連續(xù)三個套用周期（每個套用周期回收14批次）的回收乙醇質(zhì)量進行研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

氣相色譜儀（GC），Agilent7890A系列；高效液相色譜儀1（HPLC1），島津LC-2030系列；高效液相色譜儀2（HPLC2），Agilent1200系列。

1.2 試藥

氯氮平（批號1004、1110、1214）、回收乙醇（批號09001～09011、10001～10003，10004～10008、11001～11009，12001～12014），均由臺州市星明藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。甲醇、乙腈、三乙胺均為色譜純，其他為試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 方法一：GC法

2.1.1 色譜條件

采用Agilent 7890A色譜儀，Agilent DB-1701 （30 m×0.32 mm 1 μm） 色譜柱，進樣口溫度200 ℃，檢測器溫度280 ℃，流速1.5 mL/min，H2流量30 mL/min，N2流量25 mL/min，Air流量300 mL/min，進樣量0.6 μL，起始柱溫40 ℃，保持12 min，以10 ℃/min的速率升溫至240 ℃，保持10 min。

2.1.2 溶液配制

空白溶液：無水乙醇；甲苯溶液：8 mg/mL（無水乙醇溶解稀釋）；甲哌溶液：1 mg/mL（無水乙醇溶解稀釋）；混合溶液：0.8 mg/mL甲苯溶液與0.1 mg/mL甲哌溶液的混合溶液。

2.1.3 實驗結(jié)果

混合溶液中各溶劑能清晰有效的分離，其典型圖譜見圖1。按面積歸一化法計算各批次回收乙醇中各有關(guān)物質(zhì)的含量，三個套用周期的回收乙醇，均只檢測出了有關(guān)物質(zhì)甲苯，其含量均不大于0.20%，未檢測出有關(guān)物質(zhì)N-甲基哌嗪，其他單一未知雜質(zhì)均≤0.05%。

圖1 GC法混合溶液圖譜

2.2 方法二：HPLC法一

2.2.1 色譜條件

采用島津LC-2030色譜儀，C185 μm 250×4.6 mm色譜柱，緩沖液（0.4%三乙胺溶液）∶甲醇=30∶70（V：V）的流動相，波長257 nm，流速1.0 mL/min，柱溫30 ℃，進樣量20 μL，運行時間30 min。

2.2.2 溶液配制

氯氮平溶液：0.5 mg/mL（用部分甲醇超聲溶解，再用流動相稀釋）；甲苯溶液：1.0 mg/mL；甲哌溶液：0.2 mg/mL；混合溶液：0.015 mg/mL氯氮平溶液、0.3 mg/mL甲苯溶液和0.06 mg/mL甲哌溶液的混合溶液。

2.2.3 實驗結(jié)果

三個套用周期的回收乙醇，均只檢出了甲苯，未檢測出其他的有關(guān)物質(zhì)，本方法只做甲苯的定性試驗，不做甲苯定量用。

2.3 方法三：HPLC法二

2.3.1 色譜條件

采用Agilent1200色譜儀；C185 μm 150×4.6 mm色譜柱；緩沖液：2.04 g/L磷酸二氫鉀溶液，用稀磷酸調(diào)pH 2.4±0.5；流動相A：乙腈-甲醇-緩沖液（1∶1∶8）；流動相B：乙腈-甲醇-緩沖液（4∶4∶2）；波長257 nm；流速1.2 mL/min；柱溫25 ℃；進樣量20 μL；運行時間29 min；按梯度洗脫：0～4 min，100%流動相A；4～24 min，流動相A100%→0，流動相B 0→100%；24～29 min，流動相B 100%。

2.3.2 溶液配制

氯氮平溶液：0.75 mg/mL（甲醇溶解稀釋）；甲苯溶液：1.0 mg/mL；甲哌溶液：0.2 mg/mL；混合溶液：0.225 mg/mL氯氮平溶液、0.3 mg/mL甲苯溶液和0.06 mg/mL甲哌溶液的混合溶液。

2.3.3 實驗結(jié)果

三個套用周期的回收乙醇，均只檢出了甲苯，未檢測出其他的有關(guān)物質(zhì)，本方法只做甲苯的定性試驗，不做甲苯定量用。

2.4 模擬放大試驗

2.4.1 試驗

通過2.1～2.3的研究可知，藥業(yè)公司套用的回收乙醇中，最有可能存在的雜質(zhì)為甲苯，則研發(fā)放大乙醇中甲苯的含量（使甲苯的含量約為5%）進行氯氮平生產(chǎn)模擬試驗?；炇覍χ苽涑龅穆鹊骄泛统善钒此帢I(yè)公司相應的質(zhì)量標準備進行檢測，以考察含5%甲苯的乙醇對制備出的氯氮平質(zhì)量的影響。

2.4.2 試驗結(jié)果

模擬試驗制備的氯氮平成品的分析結(jié)果表明，各殘留溶劑（乙醇、甲苯）及各有關(guān)物質(zhì)的含量均小于0.05%。

3 討論

本文采用的三個方法均為藥典方法[1-3]，精品及成品殘留溶劑及有機雜質(zhì)的分析方法，故不再對分析方法進行方法驗證。GC法能有效地分離和檢出回收乙醇中可能存在的溶劑，HPLC法也能有效地分離和檢出回收乙醇中可能存在的有機雜質(zhì)，采用的三種方法是適用和有效的。

氯氮平工藝中所用的溶劑為乙醇、甲苯、N-甲基哌嗪，乙醇的沸點為75 ℃，甲苯的沸點為110.6 ℃，N-甲基哌嗪的沸點為138 ℃，采用蒸餾的方式能有效地分離出純凈的乙醇。

本文對氯氮平生產(chǎn)工藝連續(xù)三個套用周期的回收乙醇的質(zhì)量進行了研究，結(jié)果表明其中含有少量的甲苯（≤0.20%），任一單一未知雜質(zhì)及已知雜質(zhì)均≤0.05%，符合相應的質(zhì)量標準和相應的法定標準。

套用回收乙醇后，得到的氯氮平精品和成品的質(zhì)量均符合相應的質(zhì)量標準和相應的法定標準。

為了進一步考察甲苯對生產(chǎn)的氯氮平的影響，研發(fā)放大了乙醇中甲苯的含量（使甲苯的含量約為5%）進行模擬試驗，最終得到的氯氮平精品和成品的質(zhì)量均符合相應的質(zhì)量標準和相應的法定標準。

綜上，氯氮平生產(chǎn)過程中回收的乙醇中含量少量的甲苯，不含其他溶劑和有機雜質(zhì)，能符合既定要求。重復套用到氯氮平生產(chǎn)中去，即便有關(guān)物質(zhì)甲苯的含量較大（不大于5%），也不會影響最終產(chǎn)品氯氮平的質(zhì)量。