陳小燕 ，潘月華，趙睿穎2，楊向榮，林曉杰

(1 臨沂市婦女兒童醫(yī)院，山東 臨沂 276000；2 濟寧醫(yī)學院，山東 濟寧 272067)

核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族3(NLRP3)是NOD樣受體(NLRs)家族的一員。人體的巨噬細胞、上皮細胞和樹突細胞等都表達NLRP3基因編碼的NLRP3蛋白[1]。目前，研究發(fā)現(xiàn)NLRP3基因的單核苷酸多態(tài)性大約有60多種位點，這些單核苷酸多態(tài)性改變都與炎癥小體的激活密切相關。但對于NLRP3基因的多態(tài)性與癌癥的發(fā)病是否相關，目前沒有得出一致的結(jié)論。Q705K基因是目前NLRP3基因多態(tài)性研究較多的一個位點，本文利用meta分析對其與癌癥發(fā)病風險之間的相關性進行了研究。

1 材料與方法

1.1文獻檢索策略 對Pubmed、WOS、EMBase、ESD和WOL等數(shù)據(jù)庫和網(wǎng)絡資源進行檢索，檢索日期截至2017年6月30日，檢索詞分為兩組：第一組為“tumor”或“cancer”或“carcinogenesis”或“carcinoma”；第二組為 “rs 35829419”或“Q705K”。兩組之間用“and”連接，組內(nèi)用“or”連接。為保證能全面檢索研究的文獻，如果有需要進一步查找，將根據(jù)檢索所獲得文獻的參考文獻再進行檢索。由兩位人員分別進行獨立的檢索。

1.2文獻的納入標準 ①研究對象為人類，研究內(nèi)容為Q705K基因多態(tài)性與癌癥易感性的關聯(lián)性研究，研究類型為病例對照研究；②癌癥的診斷應有明確的標準；③文章中必須包含基因型分布頻率；④文獻報道語言為英文；⑤當同一文獻中進行了分組研究，根據(jù)分組研究的對象是否為同一內(nèi)容，來決定是否全部納入。

1.3文獻信息收集與質(zhì)量評價 收集每項研究的下列不同信息：文章標題、第一位作者、發(fā)表的時間、研究對象的種族、病例組與對照組的基因型分布、基因檢測法、癌癥類型、病例組和對照組的數(shù)量、對照人群的來源、基因分型所用的的標本類型、哈迪-溫伯格平衡檢驗(HWE)等信息。如果兩位人員采集的信息不一致，則重新核對信息來源。文獻質(zhì)量的評價見參考文獻[2]。

1.4統(tǒng)計分析 數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用Review Manager5.0軟件，繪制漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。敏感性分析采用逐項去除法。應用I2判斷研究的異質(zhì)性，如果I2<50%，則采用固定效應模式，反之則采用隨機效應模式。統(tǒng)計OR 值和95%CI以及Z值。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果 最初檢索出文獻45篇，經(jīng)過閱讀文獻標題和摘要去除36篇，全文閱讀后去除了3篇基因型數(shù)據(jù)不全的文獻，最終納入6篇文獻，包含7個病例對照研究，基本信息見表1。其中癌癥患者1 222例，對照人員2 460例。

2.2Q705K基因多態(tài)性與癌癥易感性的Meta分析

2.2.1異質(zhì)性檢驗 結(jié)果顯示：等位基因模型(C vs A)下存在明顯的異質(zhì)性(P<0.05，I2=87%)，該基因模型采用隨機效應模型進行Meta分析；其它模型不存在異質(zhì)性，均采用固定效應模型進行分析。結(jié)果見表2、封三圖1。

2.2.2發(fā)表偏倚評估 結(jié)果顯示，漏斗圖形狀在所有比較模型中沒有明顯的不對稱，以等位基因模型(CC vs CA)為例，見封三圖2。

表1 納入文獻的基本信息

備注：HC：醫(yī)院同期住院患者；CC：社區(qū)健康人群；PC：胰腺癌；CRC：結(jié)直腸癌；CML：慢性粒細胞白血??；MPM：惡性間皮瘤；MM：多發(fā)性骨髓瘤

表2 Q705K多態(tài)性與癌癥易感性關聯(lián)的總效應分析

2.2.3敏感性檢驗 在Review Manager5.0軟件中采用逐項去除的方法進行敏感性檢驗，去除任何一項研究后的效應量與未去除該項研究之前的合并效應量進行比較，都沒有顯著差異，說明納入meta分析的文獻敏感性低，此次meta分析的結(jié)果穩(wěn)健可信。

3 討論

有研究顯示，炎癥與腫瘤的發(fā)生有密切關系，約25%的惡性腫瘤與慢性炎癥有關性[9-10]。在這一過程中，炎癥小體參與了多個環(huán)節(jié)，其活化狀態(tài)與機體的損傷程度和疾病的轉(zhuǎn)歸有關。在炎癥小體中，NLRP3分子是NLRP3炎癥小體活化的限速步驟，決定了其形成速度和活化程度[11-12]。炎癥小體的重要蛋白NLRP3蛋白由NLRP3 基因進行編碼表達。NLRP3基因的突變可能引起相應蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)或功能異常，可能導致炎癥減弱或增強。Q705K基因的突變使NLRP3蛋白在表達過程中第705位的氨基酸由谷氨酰氨(Q)變?yōu)橘嚢彼?K)。變異后的NLRP3 蛋白更容易被激活，從而使炎癥程度和持續(xù)時間增強，導致Q705K基因發(fā)生突變的人群中某些疾病的患病率增高。有研究顯示，Q705K基因多態(tài)性是一種疾病易患因素，與多種疾病有關，包括心肌梗塞、結(jié)腸直腸癌等[13]。NLRP3基因多態(tài)性會導致NLRP3炎癥小體異常激活，使IL-1β的分泌增加，而研究證明IL-1β與腫瘤的發(fā)生和進展是有關的[14]。提示，NLRP3單核苷酸多態(tài)性可能參與了某些癌癥的發(fā)生或進展。但對于NLRP3單核苷酸多態(tài)性與癌癥的易感性的關系，目前此研究還比較少，現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)中也存在爭論。根據(jù)已有的研究結(jié)果，筆者對NLRP3蛋白單核苷酸多態(tài)性與癌癥易感性的關聯(lián)進行了Meta分析，結(jié)果顯示：Q705K基因多態(tài)性與癌癥的易感性無關。但是Verma等[8]發(fā)現(xiàn)，帶有A等位基因的個體與沒有A等位基因的個體相比，其結(jié)節(jié)性惡性黑色素瘤的發(fā)生率高于淺表擴散性惡性黑色素瘤發(fā)生[13]。

目前，有關NLRP3的基因單核苷酸多態(tài)性與癌癥易感性的研究比較少，而且研究對象多為動物模型，在進行的研究中，只包括中國、意大利、波蘭、瑞典等國家，而由于地域、種族與遺傳因素不同，其疾病與基因的相關性也可能完全不同。因此，今后需要在這一領域進行更全面的研究，以獲得更客觀、可靠的結(jié)論。