錢水，楊艷，史建國(guó)，楊福俊，黃鈺東，鞠向柏，蔣鳳娥

直腸癌做為常見的惡性腫瘤，手術(shù)加放療為其治療的主要方案[1-3]。由于直腸癌行根治術(shù)等術(shù)式的影響，其正常解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，容易出現(xiàn)各種合并癥。放射性腸炎是直腸癌患者術(shù)后常見的一種并發(fā)癥，既往也有研究提示腸道微生態(tài)也參與了炎癥性腸病的發(fā)生發(fā)展[4]。VMAT與 IMRT是目前常用的兩種直腸癌術(shù)后放射治療技術(shù)，本研究分析兩種放療技術(shù)對(duì)于放射性腸炎的影響，并探討放射性腸炎中腸道微生態(tài)的變化，以期找到更好的放療方式。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

以2018年6月至2018年12月山東省威海市市立醫(yī)院腫瘤科收治的60例直腸癌患者(男性44例，女性16例)為研究對(duì)象。術(shù)后采用隨機(jī)數(shù)據(jù)表法分為VMAT組與 IMRT組，分別采用WAT或IMRT方式進(jìn)行放療。兩組年齡、性別、TNM分期、腫瘤距肛緣距離、分化程度等一般資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～80歲；②Ⅱ-Ⅲ期直腸癌經(jīng)腹切除術(shù)后行盆腔放療，③KSP≥70分。④本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病變合并膀胱瘺、直腸陰道瘺等嚴(yán)重其他肛腸病變患者；②直腸癌終末期(無法行放療、手術(shù)等)；③KPS 小于 70 分，預(yù)計(jì)生存期小于 6 個(gè)月；④具有嚴(yán)重肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾??；患有免疫系統(tǒng)疾病；⑤1月內(nèi)長(zhǎng)期反復(fù)使用抗生素、抗真菌藥物等；⑥未接受放療或無法耐受放療的受試者。

1.3 放療方法

1.3.1 強(qiáng)化CT定位 術(shù)前1.5 h排空膀胱,后每0.5 h服用500 mL溫開水及10 mL泛影葡胺,共1 000～1 500 mL，患者充盈膀胱后取仰臥位，采用16排螺旋CT 自L3上緣至坐骨結(jié)節(jié)下5 cm 行平掃和增強(qiáng)掃描(層厚5 mm)，后將圖像傳至工作站。

1.3.2 靶區(qū)、臨近器官勾畫 在工作站中勾畫臨床靶體積(CTV)，包括腫瘤病灶(直腸)及淋巴引流區(qū)域(直腸系膜區(qū)及骶前區(qū))，包括腫瘤侵犯外3 cm 區(qū)域。 計(jì)劃靶區(qū)(PTV)以CTV呈軸心向外擴(kuò)展1 cm，同時(shí)勾畫雙側(cè)股骨頭、全部膀胱、臨近小腸等器官。

1.3.3 放療劑量及方法 IMRT組行IMRT 放療，劑量率500 MU/min，以入射角0°、72°、144°、216°及288°共5野行共面射野。VMAT組行VMAT 放療，以2 個(gè)全弧照射， 照射范圍為50°至180°或180°至310°，劑量率0～600 MU/分鐘。兩組總治療劑量50 Gy(2.0 Gy/次)，控制小腸接受50 Gy照射劑量<10%，膀胱接受劑量<50%，雙側(cè)股骨頭<5%。

1.4 觀察指標(biāo)

進(jìn)行放療后患者接受臨床觀察30 d，收集放射性腸炎發(fā)生情況及分級(jí)、記錄出現(xiàn)放射性腸炎的時(shí)間。對(duì)兩組出現(xiàn)放射性腸炎的患者第1天(相關(guān)治療開始前)進(jìn)行糞便菌群檢測(cè)，未出現(xiàn)放射性腸炎患者于第30天清晨取大便進(jìn)行便菌群檢測(cè)。

用PCR熒光定量法檢測(cè)經(jīng)預(yù)處理后的新鮮中段糞便中糞腸球菌、乳酸桿菌、大腸桿菌、雙歧桿菌的數(shù)量[結(jié)果以log10(細(xì)菌拷貝數(shù))表示]。

根據(jù)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒發(fā)的《放射性腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]進(jìn)行分級(jí)判定。Ⅰ級(jí)：大便次數(shù)增多或大便習(xí)慣改變，無需用藥/直腸不適，無需止痛治療；Ⅱ級(jí)：腹瀉，需要抗副交感神經(jīng)藥/黏液分泌增多，無需衛(wèi)生墊/直腸或腹部疼痛，需止痛藥；Ⅲ級(jí)：腹瀉，需腸胃外支持/重度黏液或血性分泌物增多，需衛(wèi)生墊/腹部膨脹平片示腸管擴(kuò)張；Ⅳ級(jí)：急性或亞急性腸梗阻，瘺或穿孔；胃腸道出血需輸血；腹痛或里急后重，需置管減壓，或腸扭轉(zhuǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組放射性腸炎發(fā)生率與發(fā)病中位時(shí)間比較

IMRT組放射性腸炎發(fā)生率為36.667%(11/30)，VMAT組為33.333%(10/30)，兩組發(fā)生率比較無顯著差異(2=2.972，P=0.092)。VMAT組中位發(fā)病時(shí)間和四分位數(shù)為16 d (95%CI：14.482～17.518)；IMRT組中位發(fā)病時(shí)間為12 d (95%CI：10.997～13.003)。兩組進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)，VMAT組發(fā)病時(shí)間晚于IMRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.23，P=0.026)。

2.2 兩組腸道損傷分級(jí)比較

兩組腸道損傷嚴(yán)重程度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組腸道損傷程度比較 (%)

注：兩組比較，Z=-1.532，P=0.097

2.3 兩組糞便標(biāo)本細(xì)菌定量檢測(cè)結(jié)果比較

VMAT組雙歧桿菌定量結(jié)果明顯高于IMRT組，糞腸球菌明顯低于IMRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組糞便中細(xì)菌定量檢測(cè)結(jié)果

3 討論

人體腸道中大量的微生物構(gòu)成了人體腸道的生物屏障[6]。微生物菌叢可以誘發(fā)機(jī)體腸道的先天性和獲得性免疫能力，合力保護(hù)宿主并維持腸道動(dòng)態(tài)平衡[7]。由正常腸道菌群及其復(fù)雜特征產(chǎn)生的多微生物生態(tài)環(huán)境具有微生物密度高，多樣性高，細(xì)菌間廣泛相互作用的特點(diǎn)[8]，腸道微生物與免疫系統(tǒng)相互作用，參與調(diào)節(jié)小腸對(duì)輻射的反應(yīng)[9]。當(dāng)放射線和化療藥物等外部條件較強(qiáng)時(shí)，腸道菌群的成分和濃度會(huì)發(fā)生變化，腸道微生態(tài)平衡將被破壞，容易誘發(fā)腸道或全身炎癥反應(yīng)[10-12]。

放療的劑量已被證明是誘發(fā)放射性腸炎的重要因素[13-14]，近年來多項(xiàng)研究表明IMRT技術(shù)能大大提高靶區(qū)劑量分布的同時(shí)可以降低放療劑量，能更好地保護(hù)正常組織[15]。VMAT是目前研究比較多的放療方案，原理是一種可以連續(xù)動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)架速度、劑量率、射野形狀的旋轉(zhuǎn)IMRT[16]，其優(yōu)點(diǎn)是雖然和IMRT技術(shù)使用的劑量相同，但其能夠減少M(fèi)U，減少照射時(shí)間， 可以減少致癌風(fēng)險(xiǎn)和提高照射區(qū)域的效應(yīng)[17]。

本研究為進(jìn)一步研究哪種放療對(duì)于機(jī)體的影響更小，比較了IMRT與VMAT兩種調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)。通過對(duì)放射性腸炎及腸道菌群改變的影響的研究發(fā)現(xiàn)，兩種方法在放射性腸炎的發(fā)生率、臨床癥狀嚴(yán)重程度方面無顯著性差異。原因推測(cè)IMRT與VMAT兩種調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)都可以引起放射性腸炎的發(fā)生及腸道菌群的改變，輻射誘發(fā)菌群失調(diào)的原因可能在于以下兩個(gè)方面，其一為電離輻射直接殺死了敏感性高的細(xì)菌，敏感性的細(xì)菌存活并繁殖旺盛，其二可能為輻射損傷了腸黏膜上皮及附屬結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腸道結(jié)構(gòu)損壞，微生物生存環(huán)境改變，菌群間的平衡被打破[18-19]。

本研究表明腸炎損傷程度越高，糞便中乳酸桿菌等有益菌的數(shù)量越低，說明放射性腸炎越重菌群失調(diào)越嚴(yán)重[20]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)VMAT組放射性腸炎開始出現(xiàn)的時(shí)間較IMRT組晚， VMAT組患者糞便雙歧桿菌定量結(jié)果明顯高于IMRT組，糞腸球菌明顯低于IMRT組，這些提示VMAT組引起的放射性腸炎患者的腸道菌群失調(diào)情況低于IMRT組。進(jìn)一步推測(cè)，可能VMAT治療方式對(duì)于直腸癌術(shù)后患者的腸道菌群影響更小，有益菌存活更多，有害菌更少，這對(duì)于減少腸道菌群失調(diào)、減輕腸道損傷具有重要作用[20]。