蔣 康 馬立彬 蔣沛吾 陳可安 何 晗 吳稚冰 于志堅 鄧 剛

前列腺癌的治療方式多種多樣，多數(shù)前列腺癌通過有效的治療可以達到很高的成功率。經(jīng)70多年的臨床試驗，目前前列腺根治性放射治療(包括外放射治療及近距離照射治療)已成為臨床局限性前列腺癌一線治療手段。據(jù)統(tǒng)計，依據(jù)患者診斷時的年齡，已有30%～45%的前列腺癌患者把放射治療作為主要的治療手段[1，2]。雖然根治性放療已經(jīng)成為一種臨床常用的治療方法，但根治性放療后生化復(fù)發(fā)風(fēng)險的評估、改善治療方案、提高療效仍是臨床丞待解決的棘手問題?，F(xiàn)回顧分析筆者醫(yī)院前列腺癌近距離照射治療患者的病理資料，探討前列腺癌125I粒子植入術(shù)后生化復(fù)發(fā)的危險因素。

對象與方法

1.對象:選取筆者醫(yī)院2013年1月～2017年12月接受125I粒子植入治療的前列腺癌患者共51例，其中出現(xiàn)了16例生化復(fù)發(fā)。按照2014年版中國泌尿外科疾病診斷治療指南定義的危險因素等級進行分組，其中低危組4例，均行單純近距離照射治療；中危組13例，單純近距離照射治療7例，聯(lián)合應(yīng)用內(nèi)分泌治療6例；高危組34例，20例單純近距離照射治療，3例聯(lián)合使用外放療，14例聯(lián)合內(nèi)分泌治療。處方劑量145Gy。平均D90為147.17±6.66Gy(136.9～173.9Gy)。平均隨訪時間20.16±10.84個月(1～38個月)；平均年齡74.25±7.70歲(54～86歲)；初始PSA平均27.03±43.44μg/L(1.14～286.57μg/L)；前列腺穿刺活檢病理的Gleason評分7.18±0.89分(6～9分)；前列腺體積39.72±16.28ml(19.49～83.90ml)；術(shù)后最低PSA平均1.19±3.25μg/L(0.000～22.992μg/L)；平均PSAD為0.81±1.45μg/(L·cm3)[0.05～9.87μg/(L·cm3)]。患者臨床特征詳見表1。

2.治療方法：患者全身麻醉下取截石位常規(guī)消毒鋪巾留置導(dǎo)尿，固定經(jīng)直腸超聲探頭(transrectal ultrasonography, TRUS)、穿刺模板及步進器，經(jīng)TRUS觀察前列腺、尿道、膀胱，由膀胱開始第一幅能觀察到前列腺的圖像為第一幀圖像，依靠步進器后退超聲探頭，以前列腺消失前一幅為最后一幀圖像，將其傳入治療計劃系統(tǒng)(TPS)，進行前列腺組織結(jié)構(gòu)的三維重建，確定靶區(qū)，依145Gy的治療劑量計算出125I粒子植入的位置及數(shù)量。在TRUS引導(dǎo)下經(jīng)會陰通過穿刺模板植入套管針，穿刺入前列腺內(nèi)準(zhǔn)確位置，注意避開尿道，穿刺到位后拔出穿刺針針芯，應(yīng)用MICK槍將放射性粒子推入植入針尖部，將植入針后退，縱向釋放粒子進入前列腺，一個針位粒子植入完畢，重復(fù)植入其他針位粒子。如患者前列腺突入膀胱內(nèi)較多或恥骨遮擋區(qū)域較大可再另行穿刺補種粒子。全部粒子植入完畢后會陰部消毒包扎，行膀胱鏡檢查是否有粒子落入膀胱，以異物鉗取出按放射性垃圾處理規(guī)范妥善處理。

表1 125I放射性粒子植入組患者資料

3.統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 23.0軟件學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析處理。使用二元Logistic回歸分析法比較危險分級、初始PSA值、Gleason評分、臨床分期、前列腺體積、粒子數(shù)量、D90、PSAD等不同危險因素與無生化復(fù)發(fā)率的關(guān)系；使用Kaplan-Meier法繪制各危險因素下的累積無生化復(fù)發(fā)率；采用Log-Rank法進行顯著性檢驗；使用皮爾遜相關(guān)性分析，驗證前列腺體積與粒子數(shù)量相關(guān)性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.生化復(fù)發(fā)風(fēng)險的二元Logistic回歸分析D90、術(shù)后最低PSA與生化復(fù)發(fā)關(guān)系密切，P值分別為0.044、0.019，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。前列腺體積表現(xiàn)了影響生化復(fù)發(fā)的趨勢(P=0.144)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

2.前列腺體積與粒子數(shù)量皮爾遜相關(guān)性分析:前列腺體積與前列腺植入粒子數(shù)量相關(guān)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義(R=0.463,P=0.001)，詳見圖1。

3.Kaplan-Meier法分析術(shù)后無生化復(fù)發(fā)率:本研究中對低中危組及高危組進行的Kaplan-Meier生存分析法(K-M分析法)分析顯示，低中危組、高危組3年預(yù)測累積無生化復(fù)發(fā)率分別為54.4%、32.5%，組間統(tǒng)計差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.273)，但K-M生存曲線表現(xiàn)出低中危組無生化復(fù)發(fā)率優(yōu)于高危組的趨勢(圖2)。

表2 粒子植入組二元Logistic回歸分析各危險因素與生化復(fù)發(fā)關(guān)系

圖1 前列腺體積與粒子數(shù)量散點圖及趨勢線

圖2 危險分期單因素影響下無生化復(fù)發(fā)率K-M曲線分析表

針對各項可能的危險因素顯示：D90≥145Gy組3年無生化復(fù)發(fā)率明顯優(yōu)于<145Gy組，且組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04，圖3)。另外，術(shù)后最低PSA也與預(yù)后明顯相關(guān)，K-M結(jié)果分析顯示，術(shù)后最低PSA<1μg/L組3年無生化復(fù)發(fā)率明顯優(yōu)于最低PSA≥1μg/L組，且組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001，圖4)。

圖3 D90單因素(<145Gy為界)影響下無生化復(fù)發(fā)率K-M曲線分析表

圖4 術(shù)后最低PSA(μg/L為界)單因素影響下無生化復(fù)發(fā)率K-M曲線分析表

圖5 前列腺體積(<30ml為界)單因素影響下無生化復(fù)發(fā)率K-M曲線分析表

圖6 內(nèi)分泌治療與否單因素影響下無生化復(fù)發(fā)率K-M曲線分析表

除以上幾項比較差異有明確統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素外，前列腺體積經(jīng)K-M分析法處理后顯示,體積<30ml組的累積無生化復(fù)發(fā)率有高于體積≥30ml組的趨勢(P=0.081，圖5)。另外，加用內(nèi)分泌者的累積無生化復(fù)發(fā)率也有高于未加用組的趨勢(P=0.187，圖6)。而前列腺癌T分期(以

討 論

125I放射性粒子植入術(shù)在經(jīng)過長時間的基礎(chǔ)研究、臨床運用、跟蹤隨訪后，已證實是一種有效、安全的低危前列腺癌治療方式。Nepple等[3]和Kupelian等[4]已經(jīng)通過大樣本的臨床研究證明，對于早期前列腺癌，單純近距離照射治療、單純外放療、粒子植入聯(lián)合外放療和前列腺癌根治術(shù)等治療方法之間的5年生化復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Marshall等[5]的研究表明,近距離放療對低危、中危、高危組的患者均有較好的效果。2014年版中國泌尿外科疾病診斷治療指南中推薦低危前列腺癌患者使用單純近距離放射治療即可獲得良好治療效果[6]。故本組低危前列腺癌患者均采用單純近距離照射治療。而中、高危前列腺癌患者，指南建議聯(lián)合應(yīng)用外放射治療，但可能增加并發(fā)癥發(fā)生率。同時，國外有研究報道高危前列腺癌采用近距離照射治療也可獲得滿意療效[5]。故本研究僅3例高危前列腺癌患者加用了外放療。另外，吳浩明等[6]指出,局部晚期前列腺癌的近距離放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療能夠有效延緩疾病進程。所以本研究納入了4例T3期前列腺癌患者，并采用粒子植入術(shù)+內(nèi)分泌治療方案。Strom等[7]的研究表明前列腺癌患者治療中單純低劑量近距離放療組與內(nèi)放療聯(lián)合應(yīng)用內(nèi)分泌治療組患者的總體生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，本研究中在為中、高危患者選擇治療方案時，會根據(jù)患者具體情況決定是否聯(lián)合應(yīng)用內(nèi)分泌治療。

前列腺癌內(nèi)放療術(shù)后的5年無生化復(fù)發(fā)率高低差異較大，不同危險度分級的5年生化無復(fù)發(fā)生存率分別為低危71%～93%，中危68%～80%，高危30%～80%[8～12]。國內(nèi)因患者臨床診斷前列腺癌時分期普遍相對較晚，王天昱等[13]對北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科自2001年4月～2011年3月間收治的61例接受近距離放療的前列腺癌患者進行了回顧性分析，結(jié)果顯示各危險級別的5年生化無復(fù)發(fā)率較國外研究偏低，其分析考慮可能與研究時間相對較短、低危組患者比例偏低、中高危組患者聯(lián)合外放療比例較低有關(guān)。本研究中平均隨訪20.16個月的3年預(yù)期累積無生化復(fù)發(fā)率43.3%。由于本研究中低危患者樣本量較少且未見復(fù)發(fā)患者，故將低危患者及中?；颊邭w為一組，并與高?；颊哌M行比較，結(jié)果顯示低中危組、高位組3年預(yù)測累積無生化復(fù)發(fā)率分別為54.4%、32.5%，低于國內(nèi)外文獻報道，可能與本次研究隨訪時間相對較短(20.16個月)、入組低危患者比例偏低(4/51)、中高?；颊呗?lián)合外放療比例少(3/47)相關(guān)。

與前列腺癌近距離放療預(yù)后相關(guān)的影響因素很多，其中，術(shù)前主要包括初始PSA、PSAD、Gleason評分、危險因素分級和前列腺體積等；術(shù)中主要為D90、粒子植入質(zhì)量，術(shù)后有最低PSA值、是否聯(lián)合其他治療等[5，13～20]。本研究結(jié)果提示，皮爾遜相關(guān)性研究驗證了粒子植入數(shù)量和前列腺體積相關(guān)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，故可排除粒子植入設(shè)計方案偏差導(dǎo)致的結(jié)論錯誤。二元Logistic回歸分析過程中，D90及術(shù)后最低PSA出現(xiàn)了顯著統(tǒng)計學(xué)意義，與生化復(fù)發(fā)密切相關(guān)，而前列腺體積出現(xiàn)了影響生化復(fù)發(fā)的趨勢；而在K-M分析過程中D90≥145Gy組3年無生化復(fù)發(fā)率明顯優(yōu)于<145Gy組，且組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04)。術(shù)后最低PSA也與預(yù)后明顯相關(guān)，K-M分析顯示，術(shù)后最低PSA<1μg/L組3年無生化復(fù)發(fā)率明顯優(yōu)于最低PSA≥1μg/L組，且組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)，與國外研究報道一致[13,19]。

K-M生存分析還顯示，雖然生化復(fù)發(fā)在不同危險分期、TNM分期、初始PSA、前列腺體積、PSAD及是否加用內(nèi)分泌治療比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但低中危組、TNM分期

粒子植入質(zhì)量直接影響了局部的放射劑量，可能導(dǎo)致局部放射劑量不足或偏高，劑量不足會導(dǎo)致生化復(fù)發(fā)甚至腫瘤轉(zhuǎn)移，劑量偏高則可能導(dǎo)致前列腺直腸瘺等并發(fā)癥出現(xiàn)。前列腺癌放射治療作用主要是破壞DNA，使細(xì)胞喪失增殖能力，在下一次或以后的有絲分裂時產(chǎn)生增殖性死亡，而不分裂的細(xì)菌可以存活較長時間，在此過程中可以產(chǎn)生PSA。因此放療后血清PSA下降較緩慢，而術(shù)后最低PSA預(yù)示著細(xì)胞增殖性死亡趨于穩(wěn)定，對患者預(yù)后有一定提示作用。本研究結(jié)果也證明術(shù)后最低PSA與內(nèi)放療后生化復(fù)發(fā)密切相關(guān)。另外，本研究提示術(shù)后因素中加用內(nèi)分泌治療有提高無生化復(fù)發(fā)率的趨勢，研究表明，內(nèi)分泌治療可以彌補近距離照射治療放射劑量不足，術(shù)后的影響因素主要為使用內(nèi)分泌治療與否，本研究發(fā)現(xiàn)放射劑量偏低，加用內(nèi)分泌治療可以彌補近距離照射治療放射劑量的不足，降低無生化復(fù)發(fā)有作用[21]。因此在中高危前列腺癌患者加用內(nèi)分泌治療有積極預(yù)后的意義。

本研究的局限性在于總體樣本量偏少，影響統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果；治療方法不統(tǒng)一，如聯(lián)合外放療的患者較少，內(nèi)分泌治療時間長度不一；隨訪時間較短，可能影響長期無生化復(fù)發(fā)率的統(tǒng)計。綜上所述，筆者認(rèn)為前列腺癌近距離照射治療的遠(yuǎn)期療效肯定，生化復(fù)發(fā)與危險分級及多種危險因素相關(guān)，其遠(yuǎn)期療效需要開展大樣本量、前瞻性隨機對照研究來進一步證實。