李文輝 王 麗 柏 晗 夏耀雄 李云芬 趙 毅

局部晚期非小細(xì)胞肺癌(local advanced non-small cell lung cancer,LA-NSCLC)放射治療劑量一直是腫瘤放射治療中爭(zhēng)議最多的問(wèn)題。2011年47屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(America Society of Cancer Organization,ASCO)年會(huì)首次報(bào)告局部晚期、不可手術(shù)切除非小細(xì)胞肺癌同期放化療標(biāo)準(zhǔn)劑量60Gy與高劑量74Gy比較的放射治療腫瘤學(xué)組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG) 0617試驗(yàn)結(jié)果，兩組中位總生存期(median overall survival,mOS)、無(wú)疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)和毒副反應(yīng)基本無(wú)差異。2013年，49屆ASCO進(jìn)一步證明高劑量放療劣效于標(biāo)準(zhǔn)劑量[1]，結(jié)論是放射治療高劑量照射“壽終正寢”。從此，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南對(duì)LA-NSCLC病人放化同期治療的放療標(biāo)準(zhǔn)劑量一直沿用60Gy照射[2-3]。

然而，LA-NSCLC放射治療劑量問(wèn)題并未以此告終，反而對(duì)RTOG0617試驗(yàn)的質(zhì)量控制和結(jié)果產(chǎn)生了越來(lái)越多的質(zhì)疑，主要集中在放射治療技術(shù)、放射生物和臨床實(shí)踐三個(gè)方面，甚至重新開始更多新的個(gè)體化劑量試驗(yàn)，如RTOG1106/ACRIN6697等[4-6]。本文主要集中討論放射治療技術(shù)對(duì)照射劑量的影響。

1 LA-NSCLC放射治療“60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量”的證據(jù)來(lái)源存在問(wèn)題

LA-NSCLC放射治療“60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量”證據(jù)主要來(lái)源于RTOG0617試驗(yàn)，前任ASCO主席、華盛頓腫瘤研究所Sandra Swain說(shuō)：“(RTOG0617試驗(yàn)結(jié)果)經(jīng)過(guò)10年的研究，我們最終為肺癌中的高劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量放療爭(zhēng)論畫上了句號(hào)?！钡欠衲軌颉爱嬌暇涮?hào)”，仍然應(yīng)該從試驗(yàn)本身徹底分析。

1.1 “60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量”來(lái)源于設(shè)計(jì)合理結(jié)果可靠的RTOG0617試驗(yàn)

RTOG0617臨床試驗(yàn)是對(duì)比60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量和74 Gy高劑量適型放射治療同期聯(lián)合化療加或不加西妥昔單抗治療LA-NSCLC的多中心、隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[1,7]。設(shè)計(jì)入組對(duì)象是不可手術(shù)ⅢA和ⅢB非小細(xì)胞肺癌病人，1∶1∶1∶1隨機(jī)分標(biāo)準(zhǔn)劑量、高劑量加或不加西妥昔單抗4組，全部病人接受每周一次的紫杉醇加卡鉑同期化療。放化療同期2周后，予每隔3周的紫杉醇加卡鉑鞏固化療2周期。行調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)或3維適型放射治療(three-dimensional conformal radiation therapy,3DCRT)技術(shù)，以放療計(jì)劃靶區(qū)體積(planning target volume,PTV)定義照射處方劑量，2Gy/天。試驗(yàn)主要觀察終點(diǎn)是總生存期(overall survival,OS)。

2013年ASCO年會(huì)報(bào)道544個(gè)合格入組病例，照射60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量組好于74Gy高劑量組，兩組mOS分別是28.7個(gè)月和19.5個(gè)月，P=0.0007，18個(gè)月無(wú)疾病進(jìn)展生存率、總生存率和局部失敗率分別是36.6%比26.3%、66.6%比53.9%和25.1%比34.3%，都存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也是標(biāo)準(zhǔn)劑量組更低[1]。

2015年2月Bradley等[7]最終于LancetOncol雜志更詳細(xì)報(bào)道了結(jié)果和分層分析與毒副反應(yīng)，結(jié)論同上。腫瘤界普遍認(rèn)為，這是一個(gè)設(shè)計(jì)非常認(rèn)真嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶远嘀行碾S機(jī)Ⅲ期臨床研究，循證醫(yī)學(xué)一級(jí)證據(jù)，結(jié)果可靠。所以，美國(guó)NCCN指南，甚至整個(gè)放療界(特別是歐美)將60Gy定義為標(biāo)準(zhǔn)劑量。

1.2 RTOG0617試驗(yàn)結(jié)果不能盲目推廣為結(jié)論

然而，根據(jù)放射生物學(xué)原理，腫瘤局部控制率與照射劑量應(yīng)該呈正相關(guān)，RTOG0617試驗(yàn)主要目的與前提設(shè)置明確，結(jié)果卻恰好相反，似乎在預(yù)料之外。研究者認(rèn)為可能有三個(gè)主要原因：一是較多地采用精度差的3DCRT而非IMRT技術(shù)；二是晚期病人放療照射體積明顯增大，心、肺、食管正常組織受照更多；三是高劑量組照射造成過(guò)度治療，心、肺、食管毒副反應(yīng)過(guò)大[1]。多變量比例風(fēng)險(xiǎn)模型(COX回歸模型)分析，74Gy照射比60Gy照射Ⅲ級(jí)食管炎風(fēng)險(xiǎn)比是1.52(1.06～ 2.20)，P=0.024，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，心臟照射情況也如此。實(shí)際上，Bradley等[7]還報(bào)道，雖然RTOG0617試驗(yàn)高劑量組腫瘤大體靶區(qū)體積(gross target volume,GTV)與標(biāo)準(zhǔn)劑量組間美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分、腫瘤學(xué)本身因素、腫瘤大體靶區(qū)體積(gross target volume,GTV)、臨床靶區(qū)體積(clinical target volume,CTV)、PTV、5Gy劑量照射體積(V5)等總體基線比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但比較兩組肺平均劑量(mean of lung dose,MLD)和20Gy劑量照射體積(V20)為18.9Gy比16.5Gy(P<0.000 1)和30.9%比28.7%(P=0.001 2)。高劑量組食管、心臟受照射劑量顯著高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，提示以V5、V20和MLD三個(gè)獨(dú)立影響因素評(píng)估放射治療計(jì)劃時(shí)，千萬(wàn)不要以為達(dá)到指南要求就行，應(yīng)該追求更低的照射體積或劑量。其他研究也有質(zhì)疑，如放化同期治療中不同的化療方案，如依托泊苷+卡鉑、紫杉醇+卡鉑、長(zhǎng)春瑞濱+卡鉑，選擇不同方案或不同的時(shí)間密度效應(yīng)會(huì)影響到治療結(jié)果，RTOG 0617試驗(yàn)中的“紫杉醇+卡鉑”化療方案(2周方案同期，3周方案輔助)不能代表所有臨床上使用的化療方案[8-9]。

臨床醫(yī)師比較多的問(wèn)題是，為什么RTOG 0617高劑量照射劣效？什么才是最佳劑量？還要不要高劑量照射……很多腫瘤本身因素和技術(shù)因素影響著OS和PFS等預(yù)后變化，即使RTOG0617試驗(yàn)結(jié)果可靠，結(jié)論也不一定可靠。Tucker等[10]報(bào)道，ECOG活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分、GTV、MLD也都是LA-NSCLC的OS獨(dú)立影響指標(biāo)。RTOG0617試驗(yàn)得出LA-NSCLC化療同期放射治療“高劑量照射壽終正寢”的結(jié)論可能還需要商榷。腫瘤固有性質(zhì)/微環(huán)境/不均一性等放射生物學(xué)行為、計(jì)劃評(píng)價(jià)方法、分割方式、劑量效應(yīng)、殘留改變等一系列因素都值得深入探討，特別不能排除放射治療實(shí)際執(zhí)行中的放射物理照射技術(shù)、條件和個(gè)體差異等關(guān)系。

2 放射物理與放療技術(shù)影響著放射治療中的照射劑量

現(xiàn)代精確放射治療兩大物理照射技術(shù)是3DCRT和IMRT，在此基礎(chǔ)上發(fā)展形成圖像引導(dǎo)放射治療(image guide radiation therapy,IGRT)、四維放射治療(4D-radiation therapy,4D-RT)和生物功能影像引導(dǎo)下的放射治療(biology-image guided radiotherapy,BIGRT)等。臨床實(shí)踐中應(yīng)用越來(lái)越普及，放射治療進(jìn)入更加精確的時(shí)代。

2.1 IGRT、4D-RT和BIGRT等放射治療新技術(shù)可以更加精準(zhǔn)照射腫瘤，保護(hù)重要器官

IGRT與4D-RT是在IMRT和3DCRT基礎(chǔ)上，考慮到分次治療間和治療過(guò)程中的位移誤差和解剖組織運(yùn)動(dòng)誤差，如日常擺位誤差、靶區(qū)形變、呼吸、胃腸蠕動(dòng)、膀胱充盈等引起放療劑量分布的變化和對(duì)治療計(jì)劃的影響，治療前、治療中利用影像對(duì)腫瘤及正常器官進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，照射野緊緊“追隨”靶區(qū)的更加精確的放射治療。照射包括了靶區(qū)和器官的自由運(yùn)動(dòng)、活動(dòng)范圍，即內(nèi)靶區(qū)(internal target volume,ITV)情況，涉及放射治療過(guò)程中的所有步驟：四維計(jì)算機(jī)斷層攝影(4D-computed tomography,4D-CT)圖像獲取與治療計(jì)劃、擺位驗(yàn)證與修正、計(jì)劃實(shí)施與修改、治療控制與保證等各方面，將放療過(guò)程中器官/靶區(qū)隨時(shí)間運(yùn)動(dòng)的全部信息整合到放療計(jì)劃中，減少靶區(qū)不確定因素，提高放療精確性。還可以用呼吸門控等外界設(shè)備控制患者呼吸或者屏氣技術(shù)在某一呼吸時(shí)段照射。

而BIGRT是指在正電子發(fā)射體層攝影(position emission tomography,PET)、單光子發(fā)射體層攝影(single photon emission computed tomography,SPECT)、磁共振波譜(magnetic resonance spectrometry,MRS)等功能性影像指導(dǎo)下確定照射靶區(qū)，即功能和代謝的生物靶區(qū)(biological target volume,BTV)，顯示腫瘤的代謝、生化、生理、分子、基因型及表型特征。最廣泛的是18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)腫瘤代謝顯像和18F-FMISO(18F-Fluoromisonidazol)等硝基咪唑類腫瘤乏氧顯像PET，能夠確定腫瘤分期精確性和提高靶區(qū)勾畫準(zhǔn)確性，優(yōu)化靶區(qū)劑量分布。ACRIN6668/RTOG0235試驗(yàn)研究表明，PET/CT融合檢查對(duì)非小細(xì)胞肺癌臨床分期與術(shù)后病理分期的符合率高，明顯減小GTV并避免靶區(qū)遺漏，明顯減小全肺體積受照和MLD,更好地保護(hù)周圍正常肺組織[11]。Chao等[12]利用18F-FMISO乏氧顯像PET/CT指導(dǎo)針對(duì)乏氧顯像，簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確地反映腫瘤的乏氧狀態(tài)及放療中動(dòng)態(tài)變化，確定乏氧靶區(qū)(hypoxic gross target volume，hGTV)，制定調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃，乏氧腫瘤區(qū)劑量高達(dá)80Gy/35次，大體腫瘤區(qū)同時(shí)接受70Gy/35次，臨床靶區(qū)劑量為60Gy，取得較為滿意的臨床療效。

盡管沒(méi)有嚴(yán)格界定各種先進(jìn)技術(shù)的使用范圍與適應(yīng)證，普遍認(rèn)為精度性方面IGRT、4D-RT和BIGRT明顯優(yōu)于IMRT，優(yōu)于3DCRT技術(shù)。世界各國(guó)放療機(jī)構(gòu)主要根據(jù)病人和腫瘤情況、機(jī)構(gòu)自身設(shè)備與技術(shù)條件等酌情使用。而“60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量”證據(jù)來(lái)源于3DCRT或IMRT，技術(shù)局限性突出。顯然，利用IGRT、4D-RT和BIGRT等更精確技術(shù)放射治療LA-NSCLC時(shí)，不能受到限制簡(jiǎn)單采用“60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量”。

2.2 靶區(qū)及危及器官勾畫、質(zhì)量控制與照射體積影響放療療效與副作用

現(xiàn)代精確放射治療技術(shù)最大的好處是靶區(qū)的精細(xì)化。要求界定腫瘤病變與周圍重要器官和正常組織，依據(jù)三維解剖結(jié)構(gòu)、放射生物學(xué)性質(zhì)等特點(diǎn)，勾畫出照射部位和保護(hù)器官。這個(gè)過(guò)程就是所謂三維適形調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)與危及器官的定義，是放療科醫(yī)生最主要的任務(wù)之一。放療醫(yī)師完成各個(gè)治療靶區(qū)(GTV，CTV，PTV)和危及器官(organ at risk,OAR) 勾畫，限定照射劑量及5Gy、10Gy、20Gy、40Gy的照射體積(V5、V10、V20、V40)和平均劑量耐受，交給劑量物理師應(yīng)用放射物理學(xué)、放射生物學(xué)原理，利用電子計(jì)算機(jī)技術(shù)與系統(tǒng)，根據(jù)腫瘤組織和正常組織的照射劑量要求，設(shè)定主野、子野、照射方式等等目的函數(shù)做出放射治療計(jì)劃，與放療醫(yī)生共同評(píng)估。

但靶區(qū)的勾畫與技術(shù)實(shí)施、質(zhì)量控制很難明確規(guī)范和一致。2011年，美國(guó)密西根大學(xué)放射腫瘤醫(yī)院孔鳳鳴教授報(bào)道了一項(xiàng)研究，11個(gè)歐洲醫(yī)生之間對(duì)非小細(xì)胞肺瘤的靶區(qū)勾畫有極大不同[13]，見(jiàn)圖1；同時(shí)，美國(guó)的另外5項(xiàng)研究也顯示醫(yī)生勾畫的非小細(xì)胞肺癌靶區(qū)最大與最小體積比(ratio of maximum to smallest volume)為1.35～9.34，差異顯著，見(jiàn)表1?？紤]到RTOG0617試驗(yàn)在美國(guó)和加拿大185個(gè)機(jī)構(gòu)完成，544例合格病人入組，盡管試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)劑量組與高劑量組PTV分別為494.8cm3和509.9cm3，95%處方劑量覆蓋相似[7]，靶區(qū)的勾畫與技術(shù)實(shí)施、質(zhì)控等卻很難一致，勢(shì)必影響兩組之間的療效與副作用。

圖1 歐洲不同放療醫(yī)生之間的GTV靶區(qū)定義的不同

表1 不同醫(yī)生之間的GTV靶區(qū)定義差別

真實(shí)世界中的靶區(qū)勾畫、放療技術(shù)、質(zhì)控等更是五花八門，因此，應(yīng)該實(shí)事求是地評(píng)價(jià)RTOG0617試驗(yàn)結(jié)果，而不是簡(jiǎn)單使用“60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量”的結(jié)論。除了結(jié)合病人具體情況、分期等因素外，還要十分關(guān)注心、肺、食管等重要危及器官的最小劑量照射。

2.3 放療技術(shù)與質(zhì)量控制的經(jīng)驗(yàn)是不容忽視的劑量決定因素

近些年，放射治療學(xué)家更加關(guān)注心臟受照射劑量，特別是中央型肺癌，要求不斷優(yōu)化放療計(jì)劃，減少食管照射劑量和心臟與靶區(qū)的重疊照射部分，限制心臟受照射的低、中劑量，改善心臟放射損傷。Woodford等[14]研究表明，心臟V5和V30的改善情況與心臟與PTV重疊有顯著關(guān)系，使用IMRT放療技術(shù)對(duì)減少心受照體積和毒性優(yōu)于3DCRT。PTV與心臟重疊8%時(shí)，IMRT技術(shù)對(duì)心臟V5和V30的改善較3DCRT分別提高12%和10%。

2016年美國(guó)JNatlCancerInst雜志分析了RTOG0617試驗(yàn)中1人～3人的低入組病人機(jī)構(gòu)和4人～18人的高入組病人機(jī)構(gòu)之間的OS、PFS、先進(jìn)放療技術(shù)、食管心臟劑量和嚴(yán)重副反應(yīng)的差異。高入組病人機(jī)構(gòu)均優(yōu)于低入組病人機(jī)構(gòu)，OS為26.2個(gè)月比19.8個(gè)月(P=0.002)，PFS為11.4個(gè)月比9.7個(gè)月(P=0.04)；放療技術(shù)IMRT使用比例為54.0%比39.5%(P=0.002)，食管平均照射劑量為26.1Gy比28.0Gy(P=0.03)，心臟V5為38.2%比54.1%(P=0.006)，V50為3.6%比 7.3%(P<0.001)[15]。說(shuō)明試驗(yàn)中各入組中心的放療技術(shù)、質(zhì)控精細(xì)化與經(jīng)驗(yàn)會(huì)影響到放射治療OS、PFS等等方面的結(jié)果。

3 正確客觀地理解精確放射治療計(jì)劃的評(píng)價(jià)工具

精確放射治療計(jì)劃的評(píng)價(jià)主要是通過(guò)三維模式下觀察等劑量曲線對(duì)靶體積(target volume,TV)和正常組織范圍的包繞情況，查看靶體積和OAR的劑量體積直方圖(dose-volume histograms,DVH)。這些憑借劑量分布的手段只能根據(jù)以往對(duì)確切的腫瘤劑量以及正常組織劑量體積關(guān)系的臨床經(jīng)驗(yàn)，模糊地估計(jì)正常組織并發(fā)癥概率(normal tissue complication probability,NTCP)和腫瘤控制概率(tumor control probability,TCP)。應(yīng)用這些評(píng)價(jià)工具時(shí)，放射治療醫(yī)師要深入了解其原理、意義與缺陷。

DVH表示對(duì)感興趣區(qū)域如靶區(qū)或OAR內(nèi)的多少體積受到多高劑量照射，可以直接評(píng)估高劑量區(qū)與靶區(qū)的適合度。要結(jié)合計(jì)劃的等劑量曲線分布綜合評(píng)估，考慮并聯(lián)器官或串型器官的耐受劑量特性，不能只關(guān)注靶區(qū)高劑量的適形程度，還要注意低劑量覆蓋范圍與OAR受照劑量及體積大小。預(yù)測(cè)正常組織并發(fā)癥概率、放射損傷的Lyman-Kutchur-Burman(LKB)模型，以積分方式考察OAR群體和體積，即V5、V10、V20……Vx等有限區(qū)域的總體積，不能很好反映整體器官的照射情況，計(jì)算出來(lái)不同的Vx會(huì)得出矛盾的評(píng)價(jià)結(jié)果。如以肺V5為指標(biāo)比較，放療計(jì)劃方案1優(yōu)于方案2，而以肺V20為指標(biāo)比較，放療計(jì)劃方案2優(yōu)于方案1，放射治療醫(yī)師和物理師常常不知所措，提示目前共識(shí)的LKB模型與DVH評(píng)價(jià)工具也可能不一定能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)放療效果與OAR損傷。為此，筆者團(tuán)隊(duì)嘗試借助DVH微分形式創(chuàng)建新工具基于線性-二次方程的定量模型，即Linear-Quadratic-Based Model (LQB)模型，補(bǔ)充LKB模型的不足。以45例放療病人分別采用LQB模型和LKB模型設(shè)計(jì)優(yōu)選90個(gè)計(jì)劃(2個(gè)計(jì)劃/人)，兩種模型優(yōu)選計(jì)劃的結(jié)果幾乎一致(43/45=95.6%)[16-17]。DVH圖V5、V10、V20、V30、V40、V50、MLD為獨(dú)立評(píng)價(jià)指標(biāo)優(yōu)選計(jì)劃，LKB模型各指標(biāo)不一致時(shí)，應(yīng)用LQB模型進(jìn)行彌補(bǔ)。

所以，放射治療醫(yī)師不能簡(jiǎn)單以“指南”要求評(píng)價(jià)放療計(jì)劃優(yōu)劣，認(rèn)為計(jì)劃照射劑量基本覆蓋靶區(qū)95%或97%體積，肺V5、V10、V20、V30和MLD，心臟V30、V40和平均照射劑量等達(dá)到“指南”要求就同意計(jì)劃，而不重視、不深究放射生物學(xué)損益原理，不反復(fù)取舍，精益求精。

4 結(jié)語(yǔ)

LA-NSCLC放化同期治療中放療“60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量”主要依據(jù)是RTOG0617前瞻、隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)，結(jié)果可靠，結(jié)論對(duì)LA-NSCLC放化同期劑量確定有較大指導(dǎo)意義，但造成74Gy高劑量照射組OS、PFS等劣效于60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量組結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異受制因素太多。筆者[18]曾從放射生物學(xué)角度對(duì)LA-NSCLC的放射治療劑量做了深入客觀、辯證探討。其他主要涉及放射治療劑量的還有腫瘤學(xué)和放射技術(shù)兩大因素，前者包括分期、體質(zhì)營(yíng)養(yǎng)狀況、ECOG評(píng)分、化療方案選擇與時(shí)機(jī)[8-9,19]、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)陽(yáng)性高表達(dá)和靶向治療[7,18-20]等都影響到OS、PFS。

放射治療方面包括放療技術(shù)、精細(xì)化靶區(qū)及OAR勾畫、質(zhì)控、評(píng)價(jià)方法、影像技術(shù)以及毒性與正常組織和全身耐受等等，都會(huì)影響到LA-NSCLC放射治療劑量療效和預(yù)后，應(yīng)該追求越精細(xì)越好。隨著IGRT、4D-RT和BIMRT逐漸普及，技術(shù)優(yōu)于IMRT和3DCRT，RTOG0617試驗(yàn)得出的60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量結(jié)果就不能適用。每一個(gè)團(tuán)隊(duì)的設(shè)備先進(jìn)性、人員素質(zhì)、系統(tǒng)誤差、擺位誤差和劑量誤差等等質(zhì)量保證與控制水平差異很大，也將影響放療結(jié)果。對(duì)于放射治療毒性與耐受性、原則、公式等問(wèn)題，應(yīng)該更加注重原則而不是公式，V5、V10、V20、V30、MLD、MHD等要求越小越好，不能單純追求達(dá)到“指南”規(guī)定就通過(guò)計(jì)劃，在可能的情況下應(yīng)該更精細(xì)。

最后提醒，放射治療科醫(yī)生不能只關(guān)注局部評(píng)價(jià)，要兼顧全身總劑量和全身耐受性問(wèn)題。好的放療科醫(yī)生，一定是要追求非常精細(xì)、兼顧各個(gè)器官與要素平衡的計(jì)劃。