楊凱銳，董 輝，楊 洋，王 愷，邢 健，夏 群

股骨頭壞死 (osteonecrosis of femoral head,ONFH) 是一種多因素引起的以股骨頭內(nèi)微循環(huán)破壞, 局部血供減少, 骨壞死為特征的骨科常見(jiàn)疾病, 其具體發(fā)病機(jī)制目前尚不明確[1-3]。糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用是其主要發(fā)病原因，占總發(fā)病率的50%[4, 5]，其他因素如創(chuàng)傷、酗酒及自身免疫性疾病等亦可引起股骨頭壞死[4]。隨著病程的逐步發(fā)展，有70%～80%的病例最終出現(xiàn)股骨頭塌陷、變形、骨關(guān)節(jié)炎[6]，導(dǎo)致嚴(yán)重的疼痛和關(guān)節(jié)功能障礙。髖關(guān)節(jié)在坐、立位活動(dòng)中均有重要作用，股骨頭壞死變形會(huì)給人們的生活帶來(lái)極大的不便，造成嚴(yán)重的心理、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]。目前，主要治療手段分為非手術(shù)治療、保髖治療、髖關(guān)節(jié)置換[8, 9]。基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，富血小板血漿(plateletrich plasma,PRP)活化后可釋放大量細(xì)胞因子，促進(jìn)創(chuàng)面和骨組織愈合修復(fù)[10, 11]。膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療膝骨性關(guān)節(jié)炎已有較多報(bào)道且臨床觀察效果良好[12, 13]，而單純應(yīng)用PRP治療股骨頭壞死，尚未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。基于既往實(shí)驗(yàn)結(jié)果，人們嘗試應(yīng)用PRP聯(lián)合股骨頭減壓術(shù)進(jìn)行保髖治療[14-19]，雖臨床病例報(bào)道效果良好，但對(duì)其真實(shí)療效仍存在較大爭(zhēng)議。本研究收集相關(guān)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析，以期對(duì)富血小板血漿聯(lián)合股骨頭減壓術(shù)有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為對(duì)照試驗(yàn)；(2)研究對(duì)象為確診的非創(chuàng)傷性股骨頭壞死患者；(3)試驗(yàn)組行富血小板血漿聯(lián)合股骨頭減壓術(shù)，對(duì)照組單純行股骨頭減壓術(shù)；(4)結(jié)局指標(biāo)：①髖關(guān)節(jié)疼痛評(píng)價(jià)采用視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue score,VAS)；②髖關(guān)節(jié)功能采用Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分(Harris Hip Score，HHS)；③術(shù)后Harris評(píng)分優(yōu)良率；④術(shù)后國(guó)際骨循環(huán)研究會(huì)分期(association research circulation osseous, ARCO)及Ficat分期惡化率。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)會(huì)議論文；(3)數(shù)據(jù)資料缺失，聯(lián)系作者無(wú)果。

1.2 檢索策略 采用主題詞加自由詞的方式，分別對(duì)中文數(shù)據(jù)庫(kù)(知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方等)和外文數(shù)據(jù)庫(kù)(PubMed、Cochrane、Embase等)文獻(xiàn)從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019-03-15進(jìn)行檢索。中文檢索詞：富血小板血漿、股骨頭壞死、無(wú)菌性股骨頭壞死、缺血性股骨頭壞死等，英文檢索詞：“necrosis of femoral head ”，“aseptic necrosis of femur head”，ONFH，“platelet-rich plasma”，“plasma, platelet rich”，“PRP”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，數(shù)據(jù)提取。主要提取包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、疾病分期、結(jié)局指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)等，并對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行交叉核對(duì)，分歧由第三方討論裁決。

1.4 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，進(jìn)行納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，最終得到偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，分歧意見(jiàn)經(jīng)討論裁定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用RevMan5.3軟件完成分析，首先利用P值、I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2<50%，且P>0.10時(shí)，認(rèn)為研究間無(wú)明顯異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。選擇均數(shù)差(mean difference，MD)、優(yōu)勢(shì)率(odds ratio，OR)分別作為計(jì)量、計(jì)數(shù)資料效應(yīng)指標(biāo)，并計(jì)算出95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。反之，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)初步檢索出中英文文獻(xiàn)1621篇，剔除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、重復(fù)文獻(xiàn)后剩余294篇，通過(guò)進(jìn)一步篩選，排除綜述、會(huì)議及數(shù)據(jù)不全等文獻(xiàn)，最終納入6篇臨床對(duì)照試驗(yàn)。均為中文文獻(xiàn)，暫未檢索到相關(guān)英文文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量特征 本研究所納入文獻(xiàn)，共包含股骨頭缺血壞死患者266例307髖，其中富血小板血漿聯(lián)合股骨頭減壓組(試驗(yàn)組)156髖，髓芯減壓組(對(duì)照組)151髖，所納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。采用Cochrane隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具分析，所納入研究總體為中等質(zhì)量研究(表2)。

表1 股骨頭壞死治療Meta研究納入文獻(xiàn)基本特征

表2 股骨頭壞死治療Meta研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 髖關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分 文獻(xiàn)[14-18]中記錄了試驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)后VAS評(píng)分變化。Meta分析結(jié)果顯示I2=65%,P= 0.02,MD=-0.71[95%CI(-1.11，-0.32)]。逐個(gè)剔除敏感性分析可見(jiàn)劉松[14]所報(bào)告數(shù)據(jù)對(duì)異質(zhì)性有明顯影響，未見(jiàn)其他研究結(jié)果對(duì)異質(zhì)性有明顯影響，剔除后Meta分析結(jié)果I2=0%,P= 0.39,MD=-0.47[95%CI(-0.69，-0.25)]。試驗(yàn)組術(shù)后VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

圖1 股骨頭壞死髖關(guān)節(jié)術(shù)后VAS評(píng)分森林圖

2.3.2 髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分 6項(xiàng)研究[14-19]均運(yùn)用Harris評(píng)分進(jìn)行兩組術(shù)后髖關(guān)節(jié)功能評(píng)價(jià)。Meta分析結(jié)果I2=61%,P= 0.03,MD=7.91[95%CI(5.57，10.26)]，同樣發(fā)現(xiàn)劉松[14]所做研究對(duì)結(jié)果差異性有明顯影響，剔除后Meta分析結(jié)果I2=4%,P=0.38,MD=8.65[95%CI(7.12，10.18)]，試驗(yàn)組術(shù)后Harris評(píng)分明顯高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

圖2 股骨頭壞死術(shù)后髖關(guān)節(jié)功能Harris評(píng)分森林圖

2.3.3 術(shù)后Harris評(píng)分優(yōu)良率 5項(xiàng)研究[14-16, 18, 19]根據(jù)患者術(shù)后Harris評(píng)分進(jìn)行優(yōu)良中差等級(jí)評(píng)定，Meta分析結(jié)果顯示I2=0%,P=0.73,OR=5.09[95%CI(2.40，10.80)]，試驗(yàn)組術(shù)后Harris評(píng)分優(yōu)良率明顯高于對(duì)照組，且存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。

2.3.4 術(shù)后股骨頭壞死惡化率 5項(xiàng)研究[14-18]中在術(shù)后末次隨訪對(duì)影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行ARCO/Ficat分期評(píng)價(jià)，計(jì)算股骨頭壞死惡化率。Meta分析結(jié)果I2=0%,P=0.55,OR=0.19[95%CI(0.06，0.57)]，試驗(yàn)組股骨頭壞死惡化率明顯低于照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

長(zhǎng)期以來(lái)，學(xué)者們對(duì)ON-FH的病因、病理、發(fā)病機(jī)制等進(jìn)行了大量的研究。然而，對(duì)其具體發(fā)病機(jī)制、局部微環(huán)境的具體病理生理改變?nèi)晕赐耆鞔_。目前認(rèn)為其多繼發(fā)于多種危險(xiǎn)因素和疾病[20]。ON-FH通常進(jìn)展為股骨頭塌陷、髖關(guān)節(jié)炎，出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙，最終需接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)[5, 21]。ON-FH高發(fā)于30～50歲的人群，疾病進(jìn)展出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)功能喪失及人工關(guān)節(jié)使用壽命等問(wèn)題，對(duì)患者無(wú)疑是災(zāi)難性的結(jié)果[5, 8]。ON-FH早期病例常常以腹股溝、髖關(guān)節(jié)、臀部等部位局部疼痛為主要表現(xiàn)，多數(shù)情況下伴有髖關(guān)節(jié)內(nèi)旋障礙，其診斷需要結(jié)合患者詳細(xì)病史及影像學(xué)檢查[22]。行前后位或蛙式位X線片檢查，對(duì)于出現(xiàn)股骨頭囊變，硬化等影像表現(xiàn)的病例，能夠很好診斷。然而對(duì)于早期病例，X線片檢查存在一定的漏診率[23]。隨著CT及MRI技術(shù)的發(fā)展，早期ON-FH病例也能準(zhǔn)確被診斷，MRI檢查具有99%的診斷敏感性及準(zhǔn)確性[24]。早期診斷，并通過(guò)積極的非手術(shù)及保髖治療，能夠很好的保護(hù)患者髖關(guān)節(jié)功能，臨床效果良好。髓芯鉆孔減壓通過(guò)減低股骨頭內(nèi)壓力，促進(jìn)局部微循環(huán)修復(fù)重建，早期應(yīng)用受到了認(rèn)可，但隨著研究的深入及病例資料的積累，發(fā)現(xiàn)其改變股骨頭負(fù)重、力學(xué)分布，導(dǎo)致股骨頭塌陷的問(wèn)題。有醫(yī)師通過(guò)進(jìn)行多通道、細(xì)孔減壓聯(lián)合骨移植等方式較好的解決了這一問(wèn)題，但仍存在一定失敗率，遂又進(jìn)行了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)等聯(lián)合股骨頭減壓治療ON-FH的嘗試[25-27]。在臨床應(yīng)用中多數(shù)將其與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，BMP等生物制劑共同應(yīng)用，臨床效果良好[28]。目前對(duì)富血小板血漿單獨(dú)聯(lián)合股骨頭減壓術(shù)的相關(guān)研究仍較少，也存在一定爭(zhēng)議。

本研究結(jié)果顯示，與單純股骨頭減壓術(shù)相比，富血小板血漿聯(lián)合股骨頭減壓治療患者術(shù)后髖關(guān)節(jié)功能Harris評(píng)分，Harris評(píng)分優(yōu)良率均明顯升高。同時(shí)，VAS評(píng)分明顯減低，說(shuō)明富血小板血漿聯(lián)合股骨頭減壓術(shù)可更好的促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)，疼痛緩解更明顯。與富血小板血漿內(nèi)豐富的濃縮血小板被活化后能夠釋放多種大量的細(xì)胞因子，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)等作用可能存在一定的相關(guān)性[10]。術(shù)后末次隨訪ON-FH ARCO及Ficat分期惡化率降低?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，富血小板血漿能夠有效促進(jìn)成骨細(xì)胞生長(zhǎng)，骨組織愈合[10]，在相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中亦得到證實(shí)[11]?？烧J(rèn)為富血小板血漿聯(lián)合股骨頭減壓治療ON-FH較單純股骨頭減壓術(shù)臨床觀察效果更佳。富血小板血漿在膝骨關(guān)節(jié)炎等治療臨床應(yīng)用廣泛，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道[12]。其聯(lián)合髖關(guān)節(jié)減壓術(shù)應(yīng)用的安全性及術(shù)后髖關(guān)節(jié)置換率等長(zhǎng)期預(yù)后的影響尚缺乏有效證據(jù)支持。有待進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。在進(jìn)行VAS評(píng)分及Harris評(píng)分meta分析均觀察到劉松[14]實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)本研究異質(zhì)性結(jié)果影響明顯。本研究所納入文獻(xiàn)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)未能明確所用PRP濃度及具體劑量，可能為該研究中異質(zhì)性來(lái)源。在其他兩項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)中未發(fā)現(xiàn)有研究對(duì)異質(zhì)性產(chǎn)生影響。另外，本研究所納入文獻(xiàn)均未對(duì)患者年齡、ON-FH影像分級(jí)、原發(fā)性疾病等做進(jìn)一步的研究報(bào)道，故未能對(duì)上述因素進(jìn)行亞組分析。在進(jìn)一步的研究中我們尚需對(duì)患者年齡、影像分級(jí)、原發(fā)病因、富血小板血漿劑量等因素展開細(xì)致研究。由于本研究所納入病例隨訪時(shí)間還夠長(zhǎng)，不能夠?qū)υ撝委煼绞降闹虚L(zhǎng)期預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確判斷，需更多的長(zhǎng)期隨訪報(bào)道以完成進(jìn)一步的研究。

綜上所述，本研究所納入文獻(xiàn)說(shuō)明富血小板血漿聯(lián)合股骨頭減壓術(shù)，較單純股骨頭減壓術(shù)能在術(shù)后VAS評(píng)分，髖關(guān)節(jié)功能Harris評(píng)分，病情進(jìn)展率等方面可獲得更好的臨床效果，改善患者中短期預(yù)后。而其安全性、長(zhǎng)期有效性仍有待更進(jìn)一步的研究。