張 文，房 麗 綜述 牛海艷 審校

非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)，是指在除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征[1]，是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。NAFLD的疾病譜主要包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH肝硬化，最終可能進(jìn)展為肝細(xì)胞癌(HCC)[2]。目前，NAFLD已成為全球慢性肝病的主要病因，在西方國家發(fā)病率為20%～30%，主要與久坐、運(yùn)動量少等生活方式，以及不適當(dāng)?shù)娘嬍沉?xí)慣有關(guān)[3]。研究表明，占80%的美國人都患有肥胖癥，其中三級肥胖體重指數(shù)(BMI>40 kg/m2)人群中NAFLD發(fā)病率為90%，而NASH發(fā)病率為2%～3%[4]。此外，NAFLD在糖尿病患者中非常普遍，2型糖尿病發(fā)展為NAFLD、NASH和晚期NASH的風(fēng)險較高，進(jìn)展到肝纖維化，肝細(xì)胞癌時肝臟相關(guān)的死亡風(fēng)險增加[5]。而目前對于NAFLD的治療，主要仍是以生活干預(yù)為基礎(chǔ)的方案，筆者對NAFLD患者的飲食及運(yùn)動療法等非藥物治療方式進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

由于NAFLD病因復(fù)雜，其中“二次打擊學(xué)說”是目前較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制。第一次打擊是肝臟脂肪大量儲積，抑制了脂肪分解，從而使肝臟中脂肪酸大量流入，促使氧化應(yīng)激增加，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體功能障礙，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、炎性反應(yīng)和纖維化[6-8]。第二次打擊是腸道通透性增加導(dǎo)致脂多糖(LPS)和細(xì)菌DNA等產(chǎn)物增加，患有NAFLD和腸道通透性增加的受試者肝臟內(nèi)毒素增加，最終導(dǎo)致了肝臟炎性反應(yīng)。從NAFLD發(fā)病機(jī)制可以看出，飲食及運(yùn)動療法等非藥物治療方式有望改善甚至逆轉(zhuǎn)NAFLD的進(jìn)展。

2 營養(yǎng)和飲食管理

營養(yǎng)成分對脂肪肝發(fā)展的影響尚未完全明確，飲食中的微量元素可以抑制脂肪肝的形成，而飲食對不同性別、人群可產(chǎn)生不同的效果。對NAFLD患者飲食建議是盡可能避免食用導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗(IR)和2型糖尿病、血脂異常的食物。

2.1 體重 NAFLD患者科學(xué)控制體重，不僅可以防止脂肪變性，還能緩解炎性反應(yīng)、肝細(xì)胞損傷和肝纖維化，因此理想的減重目標(biāo)至少要大于體重的10%。減輕體重在NAFLD的治療中非常重要[9]，與健康人群相比，肥胖人群需要消耗更多的熱量、飽和脂肪和膽固醇，以及較低的多不飽和脂肪酸、纖維和維生素C和E。研究表明控制體重不僅可以降低肝臟脂肪含量，同時對炎性反應(yīng)和纖維化的發(fā)生有一定改善價值[10]。

2.2 糖類 過量攝取糖類會加重NAFLD病情，而且糖類的攝入量與炎性反應(yīng)程度呈正相關(guān)。低糖類飲食即每天攝入量<45%，在減輕體重、降低肝內(nèi)三酰甘油含量方面具有很重要的作用。在一項(xiàng)關(guān)于低糖類和低脂飲食(≤25%脂肪/d)對比試驗(yàn)中，減少糖類飲食可以降低肝內(nèi)三酰甘油的形成，增加高密度脂蛋白的含量[11]。添加果糖的量每天不應(yīng)超過總碳水化合物總量的5%，但也有研究認(rèn)為，食用果糖或蔗糖并沒有足夠的證據(jù)證明可以導(dǎo)致NAFLD[12]。因此，人體每日攝取糖類總熱量應(yīng)該為45%～60%，可以食用水果、蔬菜、全谷物、豆類、低脂牛奶等食物。

2.3 蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)缺乏可導(dǎo)致營養(yǎng)不良性脂肪變性，但是，蛋白質(zhì)攝入過多會增加腎臟硬化、高血壓和腎衰竭等急性腎臟疾病的風(fēng)險[13]。因此，每天攝入中等量蛋白質(zhì)(占總能量的20%～25%)即可，這樣既安全又可能夠維持基礎(chǔ)需求[14]。而對于2型糖尿病患者，美國糖尿病協(xié)會(ADA)建議每日蛋白質(zhì)的攝入量為5%～20%[15]。

2.4 脂肪 動物研究表明，富含脂肪的飲食會導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性和細(xì)胞內(nèi)鐵的沉積，這與高脂飲食增加了血清中三酰甘油水平有關(guān)[16]。建議每日攝入脂肪酸熱量需低于1%，但對于有心血管疾病患者，建議攝入植物油以大豆、玉米和葵花籽為代表，200～300 mg/d，攝入5%～10%的總番茄紅素和維生素E。不鼓勵過多的攝入ω-6多不飽和脂肪酸，因?yàn)樗鼤淖冄仔苑磻?yīng)標(biāo)志物，使脂質(zhì)過度氧化。而ω-3多不飽和脂肪酸可作為NAFLD的輔助治療，每天食用1 g的ω-3多不飽和脂肪酸可以減少脂肪的生成，每天2 g可以降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平、空腹血糖值，并減少三酰甘油生成及肝臟浸潤程度。然而，對于重度高三酰甘油血癥(>500 mg/dl)每天攝入深海ω-3(2～4 g)，會增加患胰腺炎的風(fēng)險[17]。

2.5 纖維食物 纖維物質(zhì)根據(jù)溶解性可分為：(1)可溶性的果膠(水果)和樹膠(燕麥、大麥、豆子、豌豆、扁豆和鷹嘴豆)；(2)不可溶性的纖維素(小麥)、半纖維素(谷物)和木質(zhì)素(綠色蔬菜)。不可溶性纖維可以增加飽腹感，因此有助于減少熱量攝入和調(diào)節(jié)腸道；可溶性纖維可以緩慢調(diào)節(jié)胃排空，利于葡萄糖和膽固醇的吸收?；诖?，關(guān)于血脂異常、2型糖尿病和代謝綜合征的患者,每日纖維攝入量的建議為20～40 g，其中可溶性纖維為5～15 g[18, 19]。

2.6 益生元和益生菌 益生元是不可分解的可以增殖的腸道益生菌，益生菌主要為乳酸桿菌和雙歧桿菌。動物模型研究顯示，益生元在治療肝脂肪變性方面有很好的應(yīng)用前景[20]。益生元可以調(diào)節(jié)局部菌群，改善上皮屏障，減輕腸道炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激預(yù)防和治療肝臟脂肪變性。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示含益生元的酸奶可以改善肝酶、總蛋白和低密度脂蛋白含量及固醇水平[21]，益生菌可以降低轉(zhuǎn)氨酶和總轉(zhuǎn)氨酶,有望成為NAFLD的治療方法。

2.7 維生素E 由于氧化應(yīng)激被認(rèn)為是肝細(xì)胞損傷的機(jī)制之一，維生素E作為一種天然抗氧化劑可以改善脂肪變性、炎性反應(yīng)和降低轉(zhuǎn)氨酶水平。通過不同劑量的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，維生素E可改善AST和ALT水平[22]，美國胃腸病學(xué)會(AGA)建議非糖尿病NASH患者每天使用800 U的維生素E可以改善肝臟組織學(xué)程度，延緩疾病進(jìn)展，然而不建議患有NASH的糖尿病患者使用維生素E[23]。

2.8 飲酒問題及其他 流行病學(xué)研究表明，每日少量飲酒對NAFLD的發(fā)展和進(jìn)展具有保護(hù)作用，主要是通過改善外周胰島素抵抗，少量飲酒并不影響血清轉(zhuǎn)氨酶[24]。適度飲酒可降低患有NAFLD、NASH的肝纖維化及肝硬化的風(fēng)險，但是更多的研究并不支持NAFLD患者飲酒。NAFLD患者應(yīng)嚴(yán)格限制大量飲酒，男性酒精攝入量應(yīng)控制在30 g/d 以下，女性酒精攝入量控制在20 g/d以下。NASH和進(jìn)展期肝纖維化患者作為終末期肝病進(jìn)展的高危人群，應(yīng)該嚴(yán)格戒酒。可以適當(dāng)飲用咖啡，咖啡中含有的咖啡因、雙萜化合物和綠原化合物可以改善肝纖維化，保護(hù)肝細(xì)胞。

3 運(yùn)動管理

運(yùn)動在預(yù)防和治療NAFLD中起到至關(guān)重要的作用，運(yùn)動可以預(yù)防肥胖，并且能影響脂質(zhì)和葡萄糖代謝。運(yùn)動還與飲食調(diào)整相結(jié)合，通過減肥降低NAFLD。運(yùn)動可以降低NAFLD的發(fā)生率，一項(xiàng)研究表明中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動可以改善NAFLD程度，有氧運(yùn)動能更有效地減少內(nèi)臟脂肪、肝脂肪含量，降低ALT和HOMA-IR的水平，而運(yùn)動治療NAFLD的效果與體重減輕無關(guān)[25]。定期進(jìn)行有氧運(yùn)動本身可以減少受試者體內(nèi)肝臟脂質(zhì)的含量，有氧運(yùn)動可以增加肌肉細(xì)胞內(nèi)三酰甘油的合成，減少脂肪代謝產(chǎn)物的積累，減輕與IR相關(guān)的炎性反應(yīng)[26, 27]。有氧運(yùn)動的主要生理機(jī)制包括激活腺苷一磷酸激酶(AMPK)蛋白，減少丙二酰輔酶A(丙二酰輔酶A)，從而增強(qiáng)肉堿?；D(zhuǎn)移酶1(cat1)的作用，改善線粒體氧化和運(yùn)輸脂肪酸。降低肝內(nèi)脂質(zhì)的機(jī)制伴隨著物理指標(biāo)的變化，可反映胰島素敏感性的變化強(qiáng)度。循環(huán)胰島素水平升高導(dǎo)致SREBP轉(zhuǎn)錄因子“過度表達(dá)”，主要是肝臟SREBP-1C，刺激內(nèi)源性和增加肝內(nèi)脂質(zhì)。在NAFLD患者中，新生脂肪生成持續(xù)升高，這有助于肝內(nèi)脂質(zhì)積累和增加三酰甘油含量。反過來，這會導(dǎo)致疾病惡化，從而形成一個惡性循環(huán)，在這個惡性循環(huán)中，導(dǎo)致高門靜脈胰島素水平和肝內(nèi)脂質(zhì)增加。有跡象表明，通過增加GLUT-4葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白紋狀體、糖原合成酶、胰島素受體和糖原在肌肉和肝臟中的表達(dá)和活性，可通過改善血糖控制和脂質(zhì)氧化來打破這一循環(huán)運(yùn)動減輕炎性反應(yīng)，減少TNF-α等炎性反應(yīng)因子產(chǎn)生，從而減輕氧化應(yīng)激和肝臟炎性反應(yīng)[28]。在肝功能異常的患者中，運(yùn)動有助于降低高鐵水平和硫代巴比妥酸活性(TBARS)和增加脂聯(lián)素濃度，有助于提高肥胖者的先天免疫能力，平衡炎性反應(yīng)前信號通路，降低炎性反應(yīng)細(xì)胞因子[28, 29]。

NAFLD運(yùn)動指導(dǎo)方法為：(1)每天20～60 min中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動，每周至少5 d以上的大肌群鍛煉；(2)每周3次中高強(qiáng)度耐力訓(xùn)練；(3)通過每周3次中高強(qiáng)度抗阻力運(yùn)動，累計超過250 min的有氧運(yùn)動，可以對NAFLD患者獲益。然而，現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持體育鍛煉，主要是有氧運(yùn)動有利于NAFLD，如何確定改善NAFLD的理想的運(yùn)動方案仍需要大樣本研究。

綜上所述，NAFLD的治療涉及多方面的努力，包括運(yùn)動、藥物和飲食的綜合療法。更重要的是需要進(jìn)行生活方式的干預(yù)和改善，今后還需要更多的研究。