潘靜，曾健，陳敏，金曉燕，董翔

(1.同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院呼吸科，上海 200336；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院麻醉科，上海 200011)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)概念的提出源于1967 年ASHBAUGH等[1]對12例急性呼吸衰竭患者臨床資料的研究。2006年，中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會將其定義為排除心源性之外的多種肺內(nèi)外致病因素導(dǎo)致的、以進行性呼吸困難和難治性低氧血癥為特征的急性呼吸衰竭[2]。2012年，柏林會議將其分為輕、中、重3期[3]。重度ARDS患者普遍存在彌漫性肺泡損傷，是臨床常見危重癥之一，病死率高達30%[4]。機械通氣是治療ARDS的有效方法，只要治療及時，策略正確，可顯著提高患者生存率，降低病死率[5]。對機械通氣患者采取必要、有效的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療，可減少患者人機對抗，協(xié)調(diào)患者和呼吸機的配合，盡可能避免并發(fā)癥和不良反應(yīng)出現(xiàn)，保證最佳治療效果[6]。右美托咪定(dexmedetomidine)是一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動藥，具有中樞性抗交感神經(jīng)作用，能產(chǎn)生近似自然睡眠的鎮(zhèn)靜作用，且對呼吸無抑制，對循環(huán)系統(tǒng)影響較小，被推薦為重癥監(jiān)護室(ICU)中長期鎮(zhèn)靜首選藥物[7]。2016年1月—2017年6月，筆者觀察了右美托咪定在ARDS機械通氣患者中的應(yīng)用，以評價其治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 入選標準：①ARDS診斷符合2006 年中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南[2]；②需要氣管插管，機械通氣治療時間超過1 周。排除標準：年齡<18歲，孕婦、哺乳期婦女，機械通氣前存在意識障礙，嚴重肝腎功能不全及血流動力學(xué)不穩(wěn)定者。選擇上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院呼吸科收治的ARDS患者56例，經(jīng)該院倫理委員會批準，取得患者知情同意，采用隨機數(shù)字表法分為常規(guī)治療組(A組)和右美托咪定組(B組)，每組28例。最后因患者死亡、自動出院等原因，實際納入研究51例，其中A組24例，B組27例。兩組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)和急性生理與慢性健康狀況系統(tǒng)評分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)、ARDS分級等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2治療方法 A組常規(guī)氣管插管，呼吸機輔助通氣，給予抗炎、解痙、平喘治療，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：40 mg，批準文號：進口藥品注冊證號H20170197)40 mg靜脈注射，維持水電解質(zhì)平衡、鎮(zhèn)痛及對癥處理。呼吸機治療采用小潮氣量肺保護性通氣策略：壓力控制通氣+呼氣末正壓(pressure controlled ventilation + positive end-expiratory pressure，PCV+PEEP)模式，平臺壓(Pplat)≤3.5 kPa(35 cmH2O)，呼吸頻率16～18次·min-1，潮氣量6～8 mL·kg-1，根據(jù)P-V曲線低位轉(zhuǎn)折點壓力+0.2 kPa(2 cmH2O)確定PEEP值。

B組在A組治療基礎(chǔ)上，給予鹽酸右美托咪定注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：2 mL：200 μg，批準文號：國藥準字H20090248)：微量泵靜脈給予負荷量鹽酸右美托咪定1 μg·kg-1，15 min后以0.2～0.7 μg·kg-1·h-1維持。根據(jù)Ramsay鎮(zhèn)靜評分標準[8]，1分：焦慮，煩躁不安；2分：清醒，安靜合作；3分：嗜睡，對指令有反應(yīng)；4分：淺睡眠，輕叩其眉間，反應(yīng)敏捷；5分：睡眠，輕叩其眉間，反應(yīng)遲鈍；6分：深睡或麻醉狀態(tài)。采用個體化策略調(diào)整鎮(zhèn)靜藥物劑量。如果患者為輕度ARDS或?qū)夤懿骞苣褪芎?，?yīng)用鎮(zhèn)靜藥物維持患者Ramsay評分2～3分；如果患者為中重度ARDS，或?qū)夤懿骞苣褪懿患眩瑧?yīng)用鎮(zhèn)靜藥物維持患者Ramsay評分3～5分[9]。

1.3觀察指標

1.3.1血氣指標 測定2組治療前及治療后24，48 h動脈血氧分壓(PaO2)，記錄吸入氧濃度(FiO2)，計算氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)。

1.3.2呼吸力學(xué)指標 呼吸機(Drager Evita 4)機械通氣，監(jiān)測2組患者治療前及治療后24，48 h各時間點氣道Pplat，采用呼吸暫停法記錄靜態(tài)肺順應(yīng)性(Cst)。

1.3.3炎癥因子 抽取靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法(Thermo Multiskan FC 酶標儀)測定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、IL-8濃度。

表1 兩組患者一般資料比較

組別例數(shù)年齡/歲性別(例/%)男女BMI指數(shù)APACHEⅡ評分ARDS分級(例/%)輕中重A組2466.57±8.3915(62.50)9(37.50)24.04±4.1125.16±4.3719(79.17)5(20.83)0B組2759.92±10.3116(59.26)11(40.74)23.63±5.1226.77±3.9020(74.07)7(25.93)0

2 結(jié)果

2.1PaO2/FiO2治療前A組和B組氧合指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。隨著治療時間延長，兩組氧合指數(shù)明顯改善，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療48 h后A組和B組氧合指數(shù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.2Cst 兩組治療前Cst及機械通氣治療24 h后Cst差異無統(tǒng)計學(xué)意義；機械通氣治療48 h后，兩組比較差具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3Pplat 兩組患者治療前Pplat差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療24 h及48 h后，平臺壓下降，兩組比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.4TNF-α 兩組患者治療前及治療24 h后，TNF-α差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療48 h后，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.5IL-6 患者治療前及治療24 h后，IL-6兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異；治療48 h后，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.6IL-8 患者治療前及治療24 h后，IL-8兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異；治療48 h后，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

3 討論

ARDS最突出的臨床表現(xiàn)為呼吸衰竭，機械通氣成為ARDS支持治療中非常重要的環(huán)節(jié)，相關(guān)ICU指南對于機械通氣患者推薦使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療[10]。鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛通過調(diào)節(jié)患者意識狀態(tài)和交感神經(jīng)系統(tǒng)張力，減少患者疾病應(yīng)激所致代謝紊亂、降低組織細胞氧耗，減輕多器官代謝負荷并使之相互適應(yīng)，從而達到保護器官功能的目的[11]。

鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療可改善ARDS患者氧合。ARDS患者肺泡塌陷是引起呼吸窘迫的病理基礎(chǔ)。當平靜呼吸時，呼吸肌氧耗占全身總氧耗3%～5%，而ARDS患者呼吸肌氧耗可增加到20%～50%，機體通過增加心排血量等提高氧輸送代償有限，這樣勢必出現(xiàn)肝腎、胃腸道等臟器缺血缺氧情況，引發(fā)或加重多器官功能障礙綜合征[12]。因此，降低氧耗可能成為ARDS治療的重要手段。通過降低氧耗還可能間接改善動脈血氧飽和度，提高血氧含量，從而減少高吸入氧濃度和高強度機械通氣對肺組織的傷害。本研究對ARDS機械通氣患者實施鎮(zhèn)靜后48 h，氧合指數(shù)較機械通氣組患者明顯升高，從而降低呼吸肌氧耗，改善臟器缺氧情況。

表2 治療前后兩組患者氧合指數(shù)、靜態(tài)肺順應(yīng)性、呼吸道平臺壓、TNF-α、IL-6和IL-8比較

組別與時間氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)Cst/(mL·kPa-1)Pplat/kPaTNF-αIL-6IL-8(pg·mL-1)A組 0 h225.1±7.93467.9±25.52.846±0.11828.67±1.1917.93±2.1298.96±4.72 24 h278.1±8.08782.5±52.42.388±0.12725.73±1.6015.22±1.5479.50±5.80 48 h279.6±6.46812.9±58.12.338±0.12424.68±1.8013.89±1.8175.33±5.17B組 0 h213.8±8.58488.1±26.02.970±0.09230.14±1.5318.53±1.7694.89±4.19(P=0.437)(P=0.191)(P=0.216)(P=0.207)(P=0.089)(P=0.077) 24 h277.9±7.89876.3±66.52.063±0.099?123.91±1.8315.50±1.3768.63±4.44(P=0.271)(P=0.215)(P=0.027)(P=0.125)(P=0.104)(P=0.132) 48 h302.1±6.93?1966.7±47.1?11.963±0.111?123.58±2.10?19.67±1.13?160.81±4.13?1(P=0.025)(P=0.038)(P=0.022)(P=0.036)(P=0.041)(P=0.035)

與A組同時間點比較，*1P<0.05。

Compared with group A at the same time point，*1P<0.05

鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療可降低機械通氣肺損傷。肺氣壓傷和容積傷是呼吸機相關(guān)性肺損傷(ventilator induced lung injury，VILI)主要發(fā)病機制。高平臺壓，一方面導(dǎo)致肺泡和周圍血管間隙的壓力梯度增大，進而引起肺泡破裂，即氣壓傷；另一方面，肺泡過度擴張和肺過度膨脹，誘發(fā)肺泡和肺微血管的彌漫性損傷，即容積傷。由此可見，Pplat對VILI 發(fā)生具有關(guān)鍵作用[13]。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組Pplat均呈下降趨勢，肺靜態(tài)順應(yīng)性改善，其中右美托咪定鎮(zhèn)靜治療后48 hPplat的下降和Cst的增加尤為明顯。通過降低平臺壓可避免出現(xiàn)呼吸機相關(guān)性肺損傷，限制肺泡過度膨脹，改善肺順應(yīng)性。提示對于ARDS患者，予以鎮(zhèn)靜治療可以降低跨肺壓，防止肺泡過度膨脹，提高肺順應(yīng)性，減少肺損傷[14]。

鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療可減輕炎癥反應(yīng)。過度的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致ARDS發(fā)生的重要發(fā)病機制之一，調(diào)控機體炎癥因子級聯(lián)反應(yīng)是ARDS治療的方向[15]。本研究亦顯示，右美托咪定可以降低炎癥因子的釋放，減輕肺損傷，進一步改善肺功能。

總之，對于ARDS機械通氣患者來說，使用右美托咪定進行鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療，能夠一定程度上改善患者機體氧合，減少炎癥因子釋放，減輕肺損傷。因此，右美托咪定是ARDS機械通氣患者實施鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療的有效手段。