朱昌茂，王聰，張咪，李寧波，劉怡，張謹(jǐn)，張咸偉

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院麻醉科，武漢 430030；2.江蘇省人民醫(yī)院麻醉科，南京 210029)

當(dāng)前，阿片類(lèi)藥物廣泛用于術(shù)后疼痛、癌痛等的治療[1]，但阿片類(lèi)藥物存在惡心、嘔吐、過(guò)度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等不良反應(yīng)。其中惡心、嘔吐是最常見(jiàn)，也是導(dǎo)致患者耐受度降低的主要原因[2]；過(guò)度鎮(zhèn)靜可增加致殘率和死亡率[1]；呼吸抑制具有潛在的直接致死風(fēng)險(xiǎn)，是阿片類(lèi)藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。上述不良反應(yīng)限制了醫(yī)務(wù)人員采用阿片類(lèi)藥物積極治療患者疼痛[3-4]。鹽酸羥考酮是一種半合成阿片類(lèi)受體激動(dòng)藥，可激動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞突觸前膜μ受體，阻滯類(lèi)c纖維電傳導(dǎo)，進(jìn)而降低脊髓背角神經(jīng)元興奮性，以解除或緩解疼痛，該藥還可能作用于外周器官分布κ受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[5]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)鹽酸羥考酮的研究多集中于其鎮(zhèn)痛效果，而對(duì)于其不良反應(yīng)尤其是對(duì)呼吸功能影響的研究，筆者較少見(jiàn)到。2016年10月8日—2017年5月25日，筆者以清醒患者為對(duì)象，以鹽酸嗎啡為參照藥物，研究鹽酸羥考酮對(duì)清醒患者呼吸功能及鎮(zhèn)靜狀態(tài)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇擇期行全身麻醉手術(shù)患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60歲；②美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級(jí)I或II級(jí)；③體質(zhì)量50～80 kg，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI) 18.5～24 kg·(m2)-1；④行擇期全身麻醉下手術(shù)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①面部畸形、阻塞性睡眠呼吸綜合征、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等呼吸系統(tǒng)疾?。虎谘h(huán)系統(tǒng)疾??；③肝腎功能異常。退出標(biāo)準(zhǔn)：①前15 min內(nèi)面罩密閉中斷超過(guò)2次；②患者SpO2<90%。入選患者中19例因試驗(yàn)停止致數(shù)據(jù)收集不完整，最終納入研究患者101例。采用隨機(jī)抽簽法分為鹽酸羥考酮3個(gè)劑量組和鹽酸嗎啡組。4組一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

1.2治療方法 鑒于鹽酸羥考酮鎮(zhèn)痛效價(jià)是鹽酸嗎啡的1～2倍，選取鹽酸羥考酮注射液(萌蒂中國(guó)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130142，規(guī)格：10 mg·mL-1)試驗(yàn)劑量0.075，0.1，0.15 mg·kg-1與鹽酸嗎啡注射液(東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20013351，規(guī)格：10 mg/1 mL)0.15 mg·kg-1以覆蓋鎮(zhèn)痛效價(jià)比區(qū)間。

手術(shù)當(dāng)天，納入患者進(jìn)入手術(shù)間后，連接監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)患者心率(heart rate，HR)、無(wú)創(chuàng)血壓(noninvasive blood pressure,BP)、脈搏氧飽和度(peripheral oxygen saturation，SpO2)和Narcotrend麻醉深度監(jiān)測(cè)儀(Monitor Technik,Bad Bramstedt，Germany)，開(kāi)放上肢外周靜脈。

麻醉機(jī)設(shè)置成自主呼吸模式，氧氣濃度40%，新鮮氣體流量8 L·min-1，呼吸管路選用成人型1 m螺紋管。囑患者平靜呼吸，用四頭帶將麻醉面罩固定，觀察麻醉機(jī)呼吸波形及壓力以確認(rèn)面罩固定緊密無(wú)漏氣。使用邁瑞A7型麻醉機(jī)內(nèi)置氣流計(jì)和呼氣末二氧化碳監(jiān)測(cè)儀記錄分鐘通氣量(minute ventilation volume，Ve)、呼吸頻率(respiratory rate,RR)、呼氣末二氧化碳分壓(partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PetCO2)，記錄SpO2、麻醉/腦電意識(shí)深度監(jiān)測(cè)指數(shù)(Narcotrend index，NTI)。待患者平靜呼吸3 min后,60 s內(nèi)勻速推注藥物10 mL，其中O1組給予鹽酸羥考酮0.075 mg·kg-1(n=26)，O2組給予鹽酸羥考酮0.1 mg·kg-1(n=24)，O3組給予鹽酸羥考酮0.15 mg·kg-1(n=26)，M組給予鹽酸嗎啡注射液0.15 mg·kg-1(n=25)。

全程盡量保持手術(shù)室安靜，患者無(wú)干擾。若因各種因素中斷試驗(yàn)，數(shù)據(jù)分析處理時(shí)去除此分鐘數(shù)據(jù)，若前15 min內(nèi)中斷超過(guò)2次，則此患者退出試驗(yàn)?；颊逽pO2低于90%時(shí)，中止試驗(yàn)，吸入純氧，手控通氣支持。

1.3觀察指標(biāo) 從麻醉機(jī)及監(jiān)護(hù)儀歷史記錄提取Ve、RR、PetCO2、SpO2、NTI值，將 0時(shí)刻值記為初始值，實(shí)驗(yàn)中Ve、RR、SpO2、NTI最低值或PetCO2最大值記為極值。提取通氣量Ve、RR最低值的時(shí)間記為極值時(shí)間，提取Ve、RR 15,30 min時(shí)恢復(fù)至初始水平例數(shù)計(jì)算恢復(fù)率(以極值以后連續(xù)2 min達(dá)到初始水平為標(biāo)準(zhǔn))。全程記錄患者不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1Ve、RR、PetCO2、SpO2、NTI比較 見(jiàn)表2。4組Ve、RR、PetCO2、SpO2、NTI初始值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；各組Ve、RR、PetCO2、NTI極值與初始值比較，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；4組間Ve極值、NTI極值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；O3組與M組RR極值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；O2與O3組PetCO2極值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。O1與O3組SpO2極值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，O3與M組SpO2極值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2Ve與RR極值時(shí)間比較 見(jiàn)表3。4組Ve極值時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；O2組與O3組Ve極值時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；4組RR極值時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；O2組與O3組RR極值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3Ve、RR15，30 min恢復(fù)率比較 見(jiàn)表4。Ve 15 min恢復(fù)率O1組與O3組比較，O3組與M組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；RR15 min恢復(fù)率O1組與O3組比較，O3組與M組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1 4組患者一般情況比較

組別例數(shù)性別/例男女年齡/歲體質(zhì)量/kgBMI/[kg·(m2)-1]焦慮自評(píng)分(SAS)抑郁自評(píng)分(SDS)O1組26121446.8±9.462.1±12.823.7±2.732.6±6.130.7±5.7O2組24111345.6±8.660.6±11.322.9±2.832.4±5.631.0±4.4O3組26131344.0±10.464.6±13.123.3±3.132.8±5.932.4±6.2M組25121343.6±9.163.2±9.922.3±2.632.4±5.732.4±5.0

表2 4組患者Ve、RR、PetCO2、SpO2、NTI比較

組別與指標(biāo)例數(shù)Ve/(L·min-1)RR/(次·min-1)PetCO2/mmHgSpO2/%NTIO1組26 初始值5.7±0.7616.4±2.1036.2±2.4199.7±0.7297.8±1.12 極值2.9±0.67?1?211.3±1.93?1?239.2±3.45?1?298.6±1.17?188.2±9.61?1?2O2組24 初始值5.8±0.7517.2±2.9537.1±2.2699.7±0.7598.2±0.93 極值2.2±0.64?1?210.2±2.06?1?242.2±4.11?1?298.23±1.3682.4±15.71?1?2O3組26 初始值5.4±0.7216.5±2.3237.5±2.9599.7±0.7498.4±1.32 極值1.5±0.64?1?28.1±2.30?1?246.1±4.41?1?297.6±1.84?1?273.8±24.65?1?2M組25 初始值5.6±0.8016.5±2.3536.5±2.1099.8±0.6097.5±1.53 極值3.6±0.85?1?212.5±2.22?1?238.1±3.19?1?298.8±1.06?292.3±9.21?1?2

與本組初始值比較，*1P<0.05；4組間極值比較，*2P<0.05。

Compared with initial value in the same group,*1P<0.05;Comparision of ultimate value among four groups,*2P<0.05.

表3 4組患者Ve與RR極值時(shí)間比較

組別例數(shù)VeRRO1組264.88±1.18?14.96±0.82?1O2組243.88±0.74?1?24.08±0.93?1?2O3組263.19±1.13?1?23.00±1.06?1?2M組254.80±1.26?25.04±1.43?2

4組間比較，*1P<0.05，*2P<0.05。

Comparison of the data among four groups of patients,*1P<0.05，*2P<0.05.

2.4不良反應(yīng) 見(jiàn)表5。O1組與O3組、O1組與M組、O2組與M組比較，頭暈發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；O1組與M組、O2組與M組、O3組與M組出汗發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

患者鎮(zhèn)痛時(shí)需保證安全[6]，防止不良反應(yīng)或?qū)⒉涣挤磻?yīng)最小化，提高患者疼痛治療耐受度，保證依從性[7]。阿片類(lèi)藥物所致呼吸抑制是其最嚴(yán)重不良反應(yīng)[8]，該不良反應(yīng)由μ受體激動(dòng)介導(dǎo)[9]。嗎啡作為經(jīng)典μ受體激動(dòng)藥，是衡量阿片類(lèi)藥物藥效學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。鹽酸羥考酮亦是μ受體激動(dòng)藥。筆者在本研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸羥考酮對(duì)自主呼吸功能及鎮(zhèn)靜狀態(tài)影響大于嗎啡。

表4 4組患者Ve、RR 15 min與30 min恢復(fù)率比較

Tab.4ComparisonofrecoveryrateofVeandRRat15minand30minamongfourgroupsofpatients%

組別例數(shù)Ve(例)RR(例)O1組26 15 min恢復(fù)率80.77(21)?188.46(23)?1 30 min恢復(fù)率100.00(26)100.00(26)O2組24 15 min恢復(fù)率66.67(16)75.00(18) 30 min恢復(fù)率91.67(22)95.83(23)O3組26 15 min恢復(fù)率42.31(11)?1?250.00(13)?1?2 30 min恢復(fù)率84.62(22)84.62(22)M組25 15 min恢復(fù)率84.00(21)?288.00(22)?2 30 min恢復(fù)率96.00(24)96.00(24)

4組間15 min恢復(fù)率比較，*1P<0.05，*2P<0.05。

Comparison of recovery rate at 15 min among four groups of patients,*1P<0.05，*2P<0.05.

表5 4組患者不良反應(yīng)比較

4組間比較，*1P<0.05，*2P<0.05，*3P<0.05。

Comparison of side effects among four groups of patients，*1P<0.05，*2P<0.05，*3P<0.05.

此前的研究局限于羥考酮對(duì)麻醉患者自主呼吸功能的影響[10]，或雖在清醒狀態(tài)下，但未對(duì)通氣進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)[11]。前者因存在復(fù)合用藥，氣管插管等干擾因素，不能準(zhǔn)確反映羥考酮對(duì)呼吸功能的影響。后者間斷監(jiān)測(cè)，且無(wú)通氣參數(shù)指標(biāo)，不能精確反映通氣量變化情況。本試驗(yàn)中，筆者通過(guò)持續(xù)監(jiān)測(cè)清醒患者使用羥考酮后呼吸指標(biāo)的變化情況，更全面且準(zhǔn)確反映羥考酮對(duì)于呼吸功能的影響，對(duì)臨床用藥有更好的指導(dǎo)意義。

為保證監(jiān)測(cè)期間氣密性，筆者排除了面部畸形患者，以硅膠四頭帶充分固定麻醉面罩，觀察用藥前3 min呼吸機(jī)自主呼吸波形及壓力，判斷密閉情況。麻醉機(jī)潮氣量的測(cè)量誤差主要與呼吸回路順應(yīng)性、風(fēng)箱壓縮、呼吸機(jī)新鮮氣流偶聯(lián)以及通氣回路漏氣情況有關(guān)?；颊咦灾骱粑?，不存在風(fēng)箱壓縮及呼吸機(jī)新鮮氣流偶聯(lián)問(wèn)題。標(biāo)準(zhǔn)成人型呼吸回路順應(yīng)性為5 mL·(0.1 kPa)-1，實(shí)驗(yàn)中所有患者氣道峰壓均在0.2～0.5 kPa內(nèi)，所以本實(shí)驗(yàn)中回路順應(yīng)性對(duì)潮氣量測(cè)量影響很小。

筆者在本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鹽酸羥考酮組Ve、RR呈劑量依賴(lài)性降低。羥考酮在0.075 mg·kg-1時(shí)對(duì)呼吸功能的影響即大于0.15 mg·kg-1嗎啡。時(shí)程上，0.075 mg·kg-1羥考酮與0.15 mg·kg-1嗎啡達(dá)到最大呼吸抑制程度時(shí)間接近，平均在用藥后4～5 min內(nèi)。隨著羥考酮?jiǎng)┝考哟?，達(dá)到最大呼吸抑制所需時(shí)間逐漸縮短,在0.075～0.15 mg·kg-1劑量范圍時(shí)，達(dá)到最大呼吸抑制的平均時(shí)間是3～5 min。呼吸恢復(fù)方面，羥考酮各劑量組15 min呼吸恢復(fù)情況依然呈劑量依賴(lài)性趨勢(shì)，但在30 min時(shí)，只有O2組2例，O3組4例未恢復(fù)至初始值，其中5例在90%初始值以上，1例在85%初始值以上。由此可見(jiàn)，在0.075～0.15 mg·kg-1劑量范圍內(nèi)，30 min時(shí)羥考酮對(duì)患者的呼吸抑制基本消失，但由于本試驗(yàn)監(jiān)測(cè)時(shí)間僅有30 min，不能排除發(fā)生遲發(fā)性呼吸抑制的可能。從NTI變化可知，羥考酮鎮(zhèn)靜程度亦呈劑量依賴(lài)性，0.75 mg·kg-1羥考酮的鎮(zhèn)靜深度即大于0.15 mg·kg-1嗎啡。因此在對(duì)清醒患者使用羥考酮時(shí)，需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，尤其是在前5 min，30 min后則相對(duì)較為安全。

本試驗(yàn)中觀察到羥考酮的其他不良反應(yīng)有頭暈、惡心、瘙癢、出汗、無(wú)力，M組最高發(fā)生率分別為34.62%，19.23%，4.17%，4.17%，19.23%，均較嗎啡組低。由此可知，除呼吸抑制外，嗎啡不良反應(yīng)發(fā)生率高于羥考酮。

綜上所述，鹽酸羥考酮的呼吸抑制與鎮(zhèn)靜作用呈劑量依賴(lài)性，最大呼吸抑制發(fā)生在給藥后3～5 min內(nèi)，對(duì)呼吸功能的影響和鎮(zhèn)靜作用大于嗎啡。