董世芬，寧一博，靳洪濤

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院中藥藥理系，北京 102488；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所新藥安全評價(jià)研究中心，北京 100050)

隨著人們健康觀念變化和醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，中醫(yī)藥在人類醫(yī)藥衛(wèi)生與健康事業(yè)發(fā)展過程中越來越顯示出其獨(dú)特的價(jià)值。與此同時(shí)，隨著中藥品種增多、使用數(shù)量和應(yīng)用范圍擴(kuò)大，中藥不良反應(yīng)/不良事件的報(bào)道逐漸增多，引發(fā)人們對中藥安全性問題的廣泛關(guān)注。如何認(rèn)識(shí)和防范中藥不良反應(yīng)/不良事件關(guān)乎著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展[1]。隨著中藥現(xiàn)代化發(fā)展戰(zhàn)略的實(shí)施，中藥安全性研究如不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)和機(jī)制、有毒中藥安全性研究等取得了顯著的成績。筆者在本文就中藥不良反應(yīng)和中藥毒性研究進(jìn)展，包括發(fā)生特點(diǎn)、發(fā)生原因和機(jī)制等進(jìn)行綜述。

1 基本概念

中藥不良反應(yīng)指在防治疾病過程中，由于應(yīng)用中藥所產(chǎn)生的與用藥目的不符，且給患者帶來不適、痛苦或有害的反應(yīng)，包括副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺作用、特異質(zhì)反應(yīng)、耐受性、成癮性、致癌作用和致畸作用等[2]。有時(shí)候中藥不良反應(yīng)也稱為中藥毒性效應(yīng)，中藥一藥多效常見，因此中藥不良反應(yīng)具有一定相對性[3]。

廣義的中藥毒性是指中藥的偏性，以偏糾偏是中藥治病的基本原理；狹義的中藥毒性則是指中藥的毒副作用，指中藥作用于人體后產(chǎn)生的損害作用，反映中藥安全程度的性能[4]。毒性中藥指藥性強(qiáng)、安全范圍小，應(yīng)用不當(dāng)甚至正常用法用量情況下容易發(fā)生毒性反應(yīng)的中藥[3]?，F(xiàn)代對藥物的毒性通常定義為藥物對機(jī)體的有害效應(yīng)或損害作用，包括急性、亞急性、亞慢性、慢性和特殊毒性。有毒中藥與機(jī)體相互作用后的研究內(nèi)容包括毒性表現(xiàn)、毒性機(jī)制、毒性成分、毒性靶器官、毒代動(dòng)力學(xué)和控毒方法，以及臨床安全合理應(yīng)用等[5]。當(dāng)前根據(jù)目的不同，把中藥毒理學(xué)研究任務(wù)主要分為描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)和應(yīng)用管理毒理學(xué)3個(gè)方面。

目前對有毒中藥的界定依據(jù)包括2015年版《中華人民共和國藥典》《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》以及各省、市地方藥材(包括飲片)標(biāo)準(zhǔn)中注明的毒性藥材；國家中醫(yī)藥管理局1992年頒布的28種毒性中藥材；其他已發(fā)現(xiàn)有安全問題的藥材等。通用的分級方法多采用《中華人民共和國藥典》2015年版分類方法，分為大毒、有毒和小毒[6]。2015年版《中華人民共和國藥典》(一部)收載有毒中藥飲片83種，其中標(biāo)注為“有大毒” 10種，標(biāo)注為“有毒” 42種，標(biāo)注為“有小毒” 31種。

2 中藥不良反應(yīng)和毒性作用的特點(diǎn)

有研究整理了2001—2015年中國藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)共涉及藥品100種，包括西藥74種，中成藥26種(含中西藥復(fù)方制劑5種)。涉及的中成藥(含中西藥復(fù)方制劑)包括龍膽瀉肝丸、痔血膠囊、何首烏及其復(fù)方制劑、珍菊降壓片、紅花注射液、香丹注射液、生脈注射液、參麥注射液、脈絡(luò)寧、腦絡(luò)通膠囊、復(fù)方青黛丸、白蝕丸、克銀丸、雙黃連注射劑、喜炎平注射液、魚腥草注射液、穿琥寧注射劑、炎琥寧注射劑、清開靈注射液、感冒通、維C銀翹片、感冒清片(膠囊)、雷公藤制劑、壯骨關(guān)節(jié)丸、鼻炎寧制劑、含馬兜鈴酸(aristolochic acid，AA)中藥等。4個(gè)品種的中成藥(壯骨關(guān)節(jié)丸、清開靈注射液、雙黃連注射液、穿琥寧注射液)被通報(bào)2次，涉及注射劑型多。其中，過敏性休克、呼吸困難主要由注射劑引起，中藥注射劑中以穿心蓮內(nèi)酯為主要成分的制劑多發(fā)，例如喜炎平注射液、穿琥寧注射液、炎琥寧注射劑。此外，壯骨關(guān)節(jié)丸、克銀丸、白蝕丸、復(fù)方青黛丸等中藥誘發(fā)肝損傷，含AA中藥和含雷公藤制劑等引發(fā)腎損傷也引起了廣泛關(guān)注[7]。

中藥注射劑在中藥不良反應(yīng)事件報(bào)告中占比高，如2017年度中藥注射劑不良反應(yīng)在中藥整體不良反應(yīng)中占比54.6%。目前我國約有134個(gè)中藥注射劑品種，2015年版《中華人民共和國藥典》(一部)收載注射劑品種5個(gè)，包括止喘靈注射液、燈盞細(xì)辛注射液、注射用雙黃連(凍干)、注射用燈盞花素和清開靈注射液[8]。中藥注射劑常見不良反應(yīng)包括變態(tài)反應(yīng)(包括皮膚及其附件損害和全身性反應(yīng)，如皮疹、瘙癢、蕁麻疹、皮炎、大皰性表皮松解型藥疹、口腔潰瘍、過敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱等)、呼吸系統(tǒng)損害(包括哮喘、呼吸抑制、急性肺水腫等)、消化系統(tǒng)損害(包括消化道出血、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、消化不良等)、循環(huán)系統(tǒng)損害(包括心律失常、心力衰竭、房顫、休克、血壓變化、靜脈炎等)、泌尿系統(tǒng)損害(包括少尿、血尿、蛋白尿、腎功能異常等)。涉及品種多，基本涵蓋了所有注射液品種，發(fā)生原因復(fù)雜，主要包括注射液使用原料成分復(fù)雜、活性成分穩(wěn)定性影響因素多、制劑工藝水平有待提高、添加劑使用、調(diào)劑因素等(輸液劑基質(zhì)、配伍、辨證論治、給藥劑量、給藥速度)、患者個(gè)體因素等[9-12]。

此外，還有研究整理了常見不良反應(yīng)涉及的中藥飲片、主要累及的器官并分析了發(fā)生原因，見表1。

中藥種類復(fù)雜，品質(zhì)不一，毒性物質(zhì)種類多樣，主要包括無機(jī)毒性物質(zhì)，如砷、汞、鉛等；有機(jī)毒性物質(zhì)，包括生物堿(如烏頭堿、番木鱉堿、雷公藤堿等)，苷類(如強(qiáng)心苷、氰苷等)，萜及內(nèi)酯類，毒蛋白類等。中醫(yī)藥在長期臨床實(shí)踐過程中累積了豐富的減毒增效或控毒的方法，包括選用正品藥材、依法炮制、對證用藥、合理配伍和掌握煎煮方法等[5]。

中藥毒理作用表現(xiàn)形式多樣，反應(yīng)可見于機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)，主要包括以下各系統(tǒng)。①心血管系統(tǒng)：如烏頭生物堿類(主要是雙酯型生物堿)，可引起心律失常、心悸、胸悶氣急等；含強(qiáng)心苷類成分藥物(如夾竹桃)，可引起心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯，甚至心肌出血、壞死和心肌纖維斷裂等；蟾酥等含強(qiáng)心甾體類物質(zhì)，如蟾蜍毒素過量可引起心悸、氣短、心動(dòng)過速或過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、異位節(jié)律、心房顫動(dòng)、心室顫動(dòng)等；含砷藥物砒霜、雄黃等，可造成房室傳導(dǎo)阻滯[28]。②神經(jīng)系統(tǒng)：包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性或慢性中毒，以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如含砷中藥雄黃可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞缺氧及功能紊亂，出現(xiàn)頭暈、頭痛、乏力等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)抽搐、昏迷甚至死亡；含鉛中藥鉛丹、鉛粉、鉛霜、黃丹、密陀僧、黑錫丹、二味黑錫丹以及鉛丹，作為膏藥基質(zhì)制成的狗皮膏藥等，長期暴露引起慢性神經(jīng)中毒，表現(xiàn)為中毒性神經(jīng)衰弱綜合征，包括頭暈、頭痛、失眠、記憶力減退等；含砷中藥如雄黃及中藥復(fù)方牛黃解毒片、牛黃寧宮丸等，中毒后可導(dǎo)致周圍神經(jīng)炎、四肢麻木、感覺減退等[29]。③呼吸系統(tǒng)：如生草烏可導(dǎo)致犬呼吸頻率加快、呼吸幅度增大。④消化系統(tǒng)：主要可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振、口腔黏膜水腫、食管燒灼疼痛、腹脹、腹痛、腹瀉或便秘、黃疸和肝損傷等，如中藥千里光、款冬花、返魂草、佩蘭、野馬追、一點(diǎn)紅和紫草等含有吡咯里西啶生物堿，可致肝毒性，造成肝竇內(nèi)皮細(xì)胞毒性和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞毒性；萜類成分雷公藤甲素，黃獨(dú)素B(黃獨(dú)、粉防己、金果欖中含量較高)，川楝素，柴胡皂苷，蒽醌類成分如大黃素、大黃酸以及苯丙素類成分如黃樟醚(細(xì)辛、肉豆蔻中含量較高)，也可造成肝損傷[30]。⑤泌尿系統(tǒng)：如長期使用馬兜鈴科關(guān)木通引發(fā)的腎毒性，主要為急性或亞急性進(jìn)行性、不可逆性腎損害，日久導(dǎo)致腎衰竭，表現(xiàn)為少尿、白細(xì)胞尿、蛋白尿、尿糖、嚴(yán)重貧血、重度高血壓，血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)升高，Cr清除率下降，尿比重及尿滲透壓下降，可伴有代謝性酸中毒及電解質(zhì)紊亂等，并可觀察到腎小管上皮細(xì)胞變性、壞死；AA可引起腎間質(zhì)炎癥相關(guān)免疫活性細(xì)胞激活，引發(fā)腎炎樣病變，還可將腎小管細(xì)胞阻滯于S期，抑制細(xì)胞增殖，并可造成腎臟細(xì)胞DNA氧化損傷[31]。⑥血液系統(tǒng)：如雷公藤內(nèi)酯、雷公藤多苷、青風(fēng)藤堿、八角蓮中鬼臼毒素，光慈菇中秋水仙堿可導(dǎo)致粒系細(xì)胞毒性；雄黃中硫化砷、大黃中鞣質(zhì)、蜈蚣中組胺樣物質(zhì)可導(dǎo)致紅系細(xì)胞毒性；麝香、蟾酥為動(dòng)物蛋白，可通過免疫機(jī)制破壞血小板，引起血小板減少性紫癜，并引起巨核系細(xì)胞毒性。⑦生殖系統(tǒng)：大劑量草烏和烏頭堿可影響體外大鼠胚胎生長發(fā)育和器官形態(tài)分化，誘發(fā)以心臟和神經(jīng)系統(tǒng)為主的器官畸形[32]；長期使用朱砂、輕粉可造成汞蓄積，可引起早期胚胎毒性[33]；雷公藤可造成雄性動(dòng)物附睪尾內(nèi)未成熟精子率及畸形精子率升高，睪丸和附睪的臟器系數(shù)減小及明顯病理學(xué)變化，雌性動(dòng)物的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為動(dòng)情周期紊亂，卵巢和子宮發(fā)生明顯病理變化[34]。

表1 不同種類中藥飲片不良反應(yīng)主要累及器官(系統(tǒng))與發(fā)生原因

Tab.1Mainorgans(systems)andcausesinvolvedinadverseeventsofdifferentkindsoftraditionalChinesemedicineslicesfordecoction

分類涉及飲片主要累及器官/系統(tǒng)發(fā)生原因分析解表類麻黃、桂枝、生姜、荊芥、防風(fēng)、羌活、細(xì)皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神藥物因素(0.88%):飲片質(zhì)量不合格;機(jī) 辛、藁本、蒼耳子、辛夷、鵝不食草、白 經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等 體因素(47.51%):患者個(gè)體差異,包 芷、香薷、薄荷、柴胡、蟬蛻、葛根、葛 括老年人、兒童、孕婦、過敏體質(zhì)患者 花、菊花、牛蒡子 等特殊人群;用藥不當(dāng)如過量用藥等 (51.61%)[13]清熱類天花粉、八角蓮、梔子、石膏、夏枯草、決皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等藥物因素:飲片質(zhì)量、炮制等;機(jī)體因素: 明子、梔子、龍膽、苦參、夏枯草、黃連、 如過敏體質(zhì)等;用藥相關(guān):如過量用 黃芩、板藍(lán)根、青黛、重樓、漏蘆、射干、 藥、患者自行用藥等[14] 翻白草、白花蛇舌草、山豆根、鴉膽子、 北豆根、了哥王、熊膽、穿心蓮、野菊 花、土茯苓、馬勃、馬齒莧、白蘞、綠豆、 半枝蓮、赤芍、紫草、天葵子、地骨皮、 青蒿瀉下類大黃、番瀉葉、蘆薈、火麻仁、蓖麻子、牽消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系藥物因素:藥物毒性作用;機(jī)體因素:涉 牛子、芫花、巴豆霜、甘遂、巴豆、商陸 統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、 及老年人、兒童、孕婦、過敏體質(zhì)及有 皮膚及其附件、五官多個(gè)器官(系統(tǒng)) 結(jié)腸癌等因素的特殊人群;用藥因素: 等,以消化系統(tǒng)多見 誤服、聯(lián)合用藥、過量用藥和患者自行 用藥等[15]祛風(fēng)濕類川烏、草烏、附子、雪上一枝蒿、防己、鬧可累及多個(gè)器官及系統(tǒng),如循環(huán)系統(tǒng)、神用藥因素(90.38%):超劑量服用、長期 洋花、威靈仙、青風(fēng)藤、木瓜、獨(dú)活、祖 經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及 用藥、煎煮不當(dāng)?shù)?藥物因素 師麻、金錢白花蛇舌草、蠶沙、伸筋草、 其附件等 (8.55%):某些藥物為有毒中藥;機(jī)體 雷公藤、臭梧桐葉、五加皮、路路通 因素(1.07%):個(gè)體差異所致變態(tài)反 應(yīng)等[16]溫里類附子、肉桂、吳茱萸、干姜、花椒、丁香、八呼吸、消化、循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)等機(jī)體因素:特殊人群;用藥因素:超劑量 角、茴香 使用、配伍不當(dāng)、生制品應(yīng)用不當(dāng)[17]消食類山楂、神曲、雞內(nèi)金、麥芽、萊菔子消化系統(tǒng)等機(jī)體因素(11.76%):患者的病理狀態(tài)、 個(gè)體差異;用藥因素(76.13%):自行 超劑量服用、配伍不當(dāng)?shù)?藥物因素 (12.11%):藥物特殊氣味[18]止血類土三七、小薊、三七、蒲黃炭、血余炭、仙皮膚及其附件、消化、循環(huán)系統(tǒng)等藥物因素:某些藥物為有毒中藥;機(jī)體因 鶴草、艾葉 素:個(gè)體差異所致過敏反應(yīng)等;用藥因 素:自行用藥等[19]活血化瘀類延胡索、乳香、沒藥、姜黃、郁金、川芎、丹涉及全身各器官/系統(tǒng),其中以皮膚及其藥物因素:藥物自身成分如川芎、水蛭、 參、桃仁、紅花、穿山甲、益母草、血竭、 附件多見 斑蝥等;機(jī)體因素:過敏體質(zhì)和特殊人 馬錢子、土鱉蟲、骨碎補(bǔ)、白屈菜、銀杏 群如新產(chǎn)婦女和老人等;用藥因素:過 葉、兒茶、兩面針、自然銅、紅花子、蘇 量用藥、患者自行用藥、誤服及聯(lián)合用 木、澤蘭、片姜黃、水蛭、斑蝥 藥等[20]安神類朱砂、遠(yuǎn)志、酸棗仁、首烏藤皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等藥物因素:飲片質(zhì)量(1.20%);機(jī)體因 素:過敏史(8.43%);用藥因素:超劑 量使用(66.27%)、患者自行用藥 (33.73%)、服用方法不當(dāng) (1.20%)[21]平肝息風(fēng)類牡蠣、代赭石、鉤藤、羚羊角、牛黃、僵蠶、皮膚損傷、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系藥物因素:藥品質(zhì)量、炮制等;機(jī)體因素: 蜈蚣、全蝎、天麻、地龍、 統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等 特殊人群(兒童、老人)、過敏體質(zhì)等; 用藥因素:超劑量使用、患者自行服藥 等[22]開竅類麝香、冰片皮膚及其附件、神經(jīng)系統(tǒng)等藥物因素:炮制不當(dāng)(6.2%);機(jī)體因素: 兒童或老年人(9.88%);過敏 (48.15%);用藥因素:超劑量使用

續(xù)表1 不同種類中藥飲片不良反應(yīng)主要累及器官(系統(tǒng))與發(fā)生原因

Tab.1Mainorgans(systems)andcausesinvolvedinadverseeventsofdifferentkindsoftraditionalChinesemedicineslicesfordecoration

分類涉及飲片主要累及器官/系統(tǒng)發(fā)生原因分析 (24.69%),患者自行用藥 (9.88%)[23]補(bǔ)虛類人參、黃芪、西洋參、黨參、山藥、白術(shù)、甘消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其附件、循藥物因素:飲片成分、炮制、質(zhì)量等 草、蜂蜜、絞股藍(lán)、大棗、刺五加、補(bǔ)骨 環(huán)系統(tǒng)等 (3.43%);機(jī)體因素:個(gè)體差異導(dǎo)致過 脂、鹿茸、海馬、冬蟲夏草、續(xù)斷、鹿角 敏等;用藥因素(75.21%):超劑量使 膠、菟絲子、核桃仁、鎖陽、杜仲、仙茅、 用、配伍不當(dāng)?shù)萚24] 葫蘆巴、淫羊藿、紫河車、何首烏、龍眼 肉、當(dāng)歸、阿膠、白芍、熟地黃、桑葚、玉 竹、枸杞子、鱉甲、黑芝麻、北沙參、百 合收澀類罌粟殼、五味子、五倍子、金櫻子、金櫻根皮膚及其附件、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌藥物因素:某些藥物為有毒藥物;機(jī)體因 尿系統(tǒng)等 素:年齡、個(gè)體差異;用藥因素:聯(lián)合用 藥、劑量不當(dāng)[25]驅(qū)蟲類使君子、檳榔、苦楝皮消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其附件等藥物因素:某些藥物為有毒或小毒;機(jī)體 因素:過敏體質(zhì)等;用藥因素:超劑量 服用等[26]涌吐類常山、膽礬、藜蘆、瓜蒂消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等用藥因素:使用不當(dāng)(65.7%);藥物因 素:藥物本身具有毒性[27]

此外，中藥多配伍使用，配伍不當(dāng)也可能出現(xiàn)毒副作用。中藥配伍不當(dāng)包括“十八反”和“十九畏”中相關(guān)藥物聯(lián)用，中西藥聯(lián)用不當(dāng)，中藥注射液配伍不當(dāng)?shù)取＠绾樗幬镄埸S以及制劑六神丸、安宮牛黃丸等，與硫酸鹽、硝酸鹽如阿托品、硝酸異山梨酯等同服，可增加砷的吸收而增加毒性；服用含汞中藥及其制劑，如朱砂、輕粉、朱砂安神丸、紫雪散、磁朱丸等，與溴化鉀、碘化鉀等，汞離子與溴離子或碘離子在腸中可生成劇毒成分溴化汞或碘化汞，導(dǎo)致藥源性腸炎或赤痢樣便[35]。

3 中藥不良反應(yīng)和毒性反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制

中藥導(dǎo)致不良反應(yīng)的原因和機(jī)制復(fù)雜，有毒中藥的毒性作用發(fā)生機(jī)制包括毒性物質(zhì)從暴露部位到靶部位的轉(zhuǎn)運(yùn)，終毒物與靶分子的反應(yīng)，細(xì)胞功能障礙及其導(dǎo)致的毒性，修復(fù)與修復(fù)紊亂引起的毒性。

含汞礦物藥朱砂、紅粉、輕粉臨床應(yīng)用廣泛，主要成分分別為硫化汞(HgS)、氧化汞(HgO)和氯化亞汞(Hg2Cl2)。含汞礦物藥經(jīng)不同途徑給藥后，毒性成分通過不同途徑吸收進(jìn)入機(jī)體，導(dǎo)致毒性損傷，含汞毒性成分吸收入血后，通過血液轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟、腎臟、腦等靶器官，還可通過腎小管重吸收進(jìn)入腎臟，也可通過血腦屏障進(jìn)入腦組織蓄積，主要蓄積在大腦皮質(zhì)和小腦，并可能與含巰基蛋白質(zhì)結(jié)合引起毒性效應(yīng)?？诜M(jìn)入機(jī)體的汞最終未被吸收的部分經(jīng)糞便排出，也有部分吸收入血后經(jīng)腎臟由尿液排出，停藥后在體內(nèi)蓄積的汞會(huì)經(jīng)尿液持續(xù)緩慢排出。因此汞在體內(nèi)滯留時(shí)間較長，消除緩慢，長期使用會(huì)在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生毒性。可能引發(fā)的毒性效應(yīng)，包括肝腎毒性、神經(jīng)毒性、胚胎及遺傳毒性[36]。

調(diào)控藥物代謝酶表達(dá)/功能是引發(fā)中藥-藥物相互作用等不良反應(yīng)的常見機(jī)制之一。人參、甘草、銀杏葉的提取物及其化學(xué)成分可通過抑制細(xì)胞色素P450酶導(dǎo)致共服藥物的代謝速率減慢，從而導(dǎo)致部分治療窗狹窄藥物(如華法林、咪達(dá)唑侖、地高辛、阿米替林等)體內(nèi)蓄積，進(jìn)而引發(fā)不良反應(yīng)[37]。甘草、補(bǔ)骨脂、水飛薊、人參、黃芩、大黃、何首烏、丹參、雷公藤、芫花等提取物及其化學(xué)成分可通過抑制Ⅱ相代謝酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UDP-glucuronosyltransferase 1A1，UGT1A1，又稱膽紅素代謝酶)可能導(dǎo)致膽紅素代謝障礙，或者可能導(dǎo)致外源物(如依托泊苷及伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN38、雷特格韋、曲氟沙星等)代謝異常引發(fā)藥物相互作用[38]。

含AA中草藥的腎毒性主要與引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、增強(qiáng)氧化應(yīng)激，以及形成AA-DNA加合物進(jìn)而導(dǎo)致基因突變等有關(guān)。AA Ⅰ和Ⅱ均可經(jīng)體內(nèi)酶代謝形成活性環(huán)內(nèi)酰胺氮離子，親電子能力強(qiáng)，可與DNA堿基的環(huán)外氨基結(jié)合，生成共價(jià)加合物，可在患者體內(nèi)存留多年[39]，并引起基因突變，目前推測AA所致泌尿道腫瘤與之有關(guān)。AA腎病患者腎臟和尿路上皮腫瘤組織中可檢測到以A：T到T：A顛換突變?yōu)橹鞯幕蛲蛔僛40]，可能與AA對腺嘌呤堿基的選擇性親和所形成dA-AAI加合物有關(guān)[41]。A：T到T：A顛換突變可能是AA的特征性突變，稱為AA突變指紋[42]。雷公藤甲素、姜黃素、大黃酸等可通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡造成腎損傷[43]。

烏頭堿影響神經(jīng)細(xì)胞離子通道活性，是其導(dǎo)致中樞神經(jīng)毒性以及心臟毒性的機(jī)制之一，烏頭堿和中烏頭堿可結(jié)合電壓敏感型鈉離子通道，從而使鈉通道處于持續(xù)開放和活化狀態(tài)而難以被激活。烏頭堿造成的心律失?？赡芘c其引發(fā)的遲后除極和早后除極有關(guān)，烏頭堿還可通過延長動(dòng)作電位鈉離子內(nèi)流而具有正性肌力作用；中樞神經(jīng)細(xì)胞Na+通道的α亞單位是烏頭堿毒性結(jié)合位點(diǎn)，烏頭堿可通過結(jié)合α亞單位使Na+通道失活，同時(shí)烏頭堿還可以抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性，引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Na+濃度升高、K+濃度降低，Na+-Ca2+交換增加，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載[44]。

雷公藤主要毒性成分為二萜類、生物堿類、三萜類及苷類，毒性涉及消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和腎臟等。雷公藤損傷睪丸及附睪，影響精子生成及活力，使精子生成減少，活力下降，精子畸形率增加，作用機(jī)制與抑制睪酮生成，干擾睪丸生精細(xì)胞DNA合成，抑制睪酮生成相關(guān)激素調(diào)節(jié)蛋白包括類固醇激素急性調(diào)節(jié)蛋白(steroidogenic acute regulatory protein，StAR)、P450側(cè)鏈裂解酶(P450side chain cleavage enzyme，P450scc)、細(xì)胞色素P45017-羥化酶(cytochrome P45017-hydroxylase，P450c17)、3β-羥基類固醇脫氫酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD)和17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenase，17β-HSD)的基因和蛋白表達(dá)，以及導(dǎo)致生殖細(xì)胞凋亡等有關(guān)[45-46]。

4 結(jié)束語

中醫(yī)藥的應(yīng)用與研究在全球范圍越來越受重視，因此需要客觀認(rèn)識(shí)中藥不良反應(yīng)事件發(fā)生原因，借鑒現(xiàn)代毒理學(xué)研究思路、方法與手段，構(gòu)建符合中醫(yī)藥臨床特點(diǎn)的中藥毒理學(xué)評價(jià)模式和方法，闡明中藥不良反應(yīng)發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)[47]。建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥安全性評價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管理體系，規(guī)范中藥毒理學(xué)研究標(biāo)準(zhǔn)，以保障患者用藥安全，促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)的持續(xù)發(fā)展。