文/鄭曉瓊

一、概述

2007年，美國國會通過《食品藥品管理局修正案》（2007年），即FDAAA，要求FDA 建設一個主動識別與分析上市后風險的系統(tǒng)，將不同來源的數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)并進行安全性分析。法律要求數(shù)據(jù)來自公共及民營衛(wèi)生相關(guān)電子數(shù)據(jù)收集單位，目標是以更接近實時的方式加強FDA 識別并調(diào)查安全性問題，開展被動監(jiān)測系統(tǒng)難以進行的問題研究。為履行法律要求，F(xiàn)DA 推出哨點行動，建立了哨點系統(tǒng)及FDA-催化劑兩個項目，本文重點探討哨點系統(tǒng)。

哨點系統(tǒng)的核心是電子健康數(shù)據(jù)、專家組及特別計算機程序。電子健康數(shù)據(jù)絕大部分來自醫(yī)療保險賬單，少量來自醫(yī)療記錄；特別計算機程序幫助回答藥品及疫苗如何發(fā)揮作用，可查詢用藥或疫苗接種后出現(xiàn)不良事件的某類患者，但無法看到患者身份及隱私信息。

哨點系統(tǒng)為分布式數(shù)據(jù)網(wǎng)絡，現(xiàn)有數(shù)據(jù)合作伙伴18 家，電子健康數(shù)據(jù)覆蓋上億人。FDA 用哨點定期分析患者住院、門診、藥房取藥及藥物配送情況。過去兩年，F(xiàn)DA 用哨點數(shù)據(jù)形成多個監(jiān)管決策：5個產(chǎn)品的9個潛在安全性問題得到排除，這些產(chǎn)品不必再耗時耗力開展上市后研究，通常則需要花費數(shù)年，成本高達數(shù)百萬美元；研究阿片類和其他藥品是否依照適應證使用或孕期使用情況；量化醫(yī)療失誤率，并評估突發(fā)公共衛(wèi)生事件應對效果。

哨點系統(tǒng)改變了以往上市醫(yī)療產(chǎn)品不良反應系統(tǒng)數(shù)據(jù)來自消費者、醫(yī)務人員及企業(yè)報送的被動數(shù)據(jù)收集方式，用真實世界數(shù)據(jù)評估上市后產(chǎn)品的安全性信號，監(jiān)管部門擁有了主動識別和分析上市后風險的能力。

從2009年“迷你哨點”試點到2016年哨點系統(tǒng)全面運行，哨點系統(tǒng)已發(fā)展成FDA 安全性監(jiān)測工具庫的核心資源（圖1）。2019年初，F(xiàn)DA 發(fā)布《哨點系統(tǒng)五年戰(zhàn)略規(guī)劃：2019-2023》，規(guī)劃明確了今后五年優(yōu)先投入數(shù)據(jù)科學相關(guān)領(lǐng)域創(chuàng)新，繼續(xù)擴大電子健康記錄的獲取和使用，2023年將哨點系統(tǒng)建成可持續(xù)發(fā)展的國家資源，在用于監(jiān)測已上市醫(yī)療產(chǎn)品安全性的同時，擴大真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療產(chǎn)品性能評價的探索。

二、基本情況

（一）合作網(wǎng)絡

哨點系統(tǒng)合作伙伴包括FDA、系統(tǒng)協(xié)調(diào)中心及數(shù)據(jù)合作伙伴。合作網(wǎng)絡現(xiàn)有18 個數(shù)據(jù)合作伙伴，來自醫(yī)療保險機構(gòu)、學術(shù)機構(gòu)和醫(yī)療機構(gòu)（表1）。

（二）數(shù)據(jù)規(guī)模

數(shù)據(jù)是哨點系統(tǒng)應用基礎，包括注冊登記、基本情況、醫(yī)療服務、診斷、手術(shù)、檢查結(jié)果及生命體征等。哨點分布式數(shù)據(jù)庫經(jīng)過質(zhì)量確認，通過美國醫(yī)療衛(wèi)生體系的保險機構(gòu)和衛(wèi)生機構(gòu)獲取患者的就醫(yī)數(shù)據(jù)。FDAAA 對電子健康數(shù)據(jù)的人群覆蓋提出明確要求，要求2010年7月前至少獲取2500 萬人的電子健康數(shù)據(jù)，2012年7月前達上億人。2000～2018年，分布式數(shù)據(jù)庫累計識別人數(shù)達到3.10 億人（圖2）。

（三）監(jiān)測工具

主動分析識別與分析系統(tǒng)（ARIA）是哨點系統(tǒng)的特別計算機程序，是數(shù)據(jù)應用的基礎。ARIA 通過預設參數(shù)、常規(guī)查詢工具，實現(xiàn)高效安全性監(jiān)測分析。常規(guī)查詢工具包括模塊化程序、摘要表及工具包，各種方式都可用于安全性調(diào)查。按分析層級包括匯總表、1 級分析、2 級分析和3 級分析。

表1 數(shù)據(jù)合作伙伴

圖2 哨點分布式數(shù)據(jù)庫增長情況

（四）應用情況

哨點系統(tǒng)自2016年全面運行以來，以多種形式推動FDA 監(jiān)管工作，包括提供證據(jù)進行支持標簽變更，回應社會請愿或成為專家咨詢委員會議題，一些信息提供了證據(jù)，消除了FDA 因潛在的安全問題可能采取的進一步監(jiān)管行動。截至2019年上半年，已經(jīng)開展研究369 項，形成探索性分析及安全性分析報告，這些報告在FDA 哨點行動網(wǎng)站全文發(fā)布。（注：探索性分析，顯示結(jié)果發(fā)生率，分析醫(yī)療產(chǎn)品使用情況，并探索進一步評估的可行性；安全性分析，基于探索性分析基礎上，使用更先進的研究設計和統(tǒng)計方法來控制混淆因素，評價產(chǎn)品與結(jié)果的相關(guān)性）（圖3）。

圖3 哨點系統(tǒng)ARIS 分析，2016年1 季度至2019年2 季度

表2 FDA 基于哨點系統(tǒng)評估結(jié)果發(fā)布的安全公告

1.哨點系統(tǒng)

FDA 用哨點系統(tǒng)開展醫(yī)療產(chǎn)品安全性監(jiān)測，可根據(jù)安全性問題，基于年齡段、時間段進行研究。一些研究可分析10年之久的數(shù)據(jù)（表2）。

1.1 藥品審評和研究中心（CDER）

CDER 用哨點系統(tǒng)的主動風險識別和分析系統(tǒng)進行產(chǎn)品安全性和有效性主動評估，數(shù)據(jù)用來補充不良事件報告、公開發(fā)表的研究結(jié)果、臨床試驗等其他數(shù)據(jù)，形成監(jiān)管決策。已開展探索性分析256個，進行安全性分析25 個，發(fā)布4 份藥品安全公告。

1.2 生物制品審評和研究中心（CBER）

CBER 用哨點系統(tǒng)的上市后快速免疫安全監(jiān)測（PRISM）系統(tǒng)及血液安全持續(xù)主動監(jiān)控網(wǎng)絡（BloodSCAN），對疫苗及血液制品和細胞、組織和基因療法等生物制品的安全性進行監(jiān)測，評估產(chǎn)品上市前和上市后的安全性，評估數(shù)據(jù)用來補充疫苗不良事件報告系統(tǒng)（VAERS）數(shù)據(jù)?，F(xiàn)已開展探索性分析16 個，安全性分析13 個，發(fā)布3 份安全公告。

1.3 醫(yī)療器械和放射健康中心（CDRH）

CDRH 將哨點用于某些醫(yī)療器械上市后安全性評價，并充分考慮不同監(jiān)測資源及其優(yōu)勢和局限性，形成更好的監(jiān)管決策。已經(jīng)完成并發(fā)布兩份研究報告。2017年報告針對子宮肌瘤手術(shù)和動力分碎術(shù)使用情況研究，時間跨度為2008年1月1日-2016年6月30日。2018年發(fā)布2000年至2012年支架使用的安全性評估報告。

2.FDA-催化劑

“FDA-催化劑”是哨點系統(tǒng)的平行項目，它利用哨點基礎設施，用哨點數(shù)據(jù)伙伴的數(shù)據(jù)并結(jié)合其他數(shù)據(jù)開展研究，可回答更廣的問題。

截至目前已經(jīng)開展4 項研究。2017年通過移動設備應用程序收集患者提供的信息，比較研究藥品的有效性和安全性研究。另一項正在開展的研究是IMPACT-AFib 臨床試驗，對教育干預對8000 名房顫患者增加抗凝藥使用的情況進行研究，這是真實世界數(shù)據(jù)用于臨床試驗的轉(zhuǎn)型行動，將為未來公共衛(wèi)生干預研究提供試點。

哨點系統(tǒng)使用案例

案例 1 2012年，F(xiàn)DA 收到來自醫(yī)生報告——患者服用預防血栓新藥后出血太多。通過使用哨點系統(tǒng)對數(shù)款新藥使用者觀察，并對照觀察數(shù)款老藥使用者，結(jié)果未表明新藥比老藥更不安全，基于此FDA 做出決定：患者可繼續(xù)服 藥，同時進一步進行研究。

案例 2 2013年FDA 用哨點系統(tǒng)對一種接種量達 50 萬人的疫苗的安全性進行了研究。結(jié)果表明：有些接種嬰兒出現(xiàn)了副作用，但非常罕見，每10 萬嬰兒不足2 人。基于此，F(xiàn)DA 告知醫(yī)生和家長，接種疫苗更有益健康。但醫(yī)生應注意此罕見的副作用，一旦出現(xiàn)應進行針對性治療。

三、啟示

哨點系統(tǒng)已成為FDA 安全性監(jiān)測體系的核心工具，從2009年“迷你哨點”試點起步到2016年全面實施，其在業(yè)務模式、數(shù)據(jù)組織、技術(shù)路線等方面的探索，有許多經(jīng)驗。

（一）確定管理模式，協(xié)同建設合理分工

圖 4 哨點系統(tǒng)管理與運行模式

哨點系統(tǒng)協(xié)作伙伴由FDA、哨點系統(tǒng)協(xié)調(diào)中心和協(xié)作研究機構(gòu)組成（圖4）。FDA 為決策部門，負責管理哨點系統(tǒng)合同、確定戰(zhàn)略重點、明確項目要求、檢查工作成果；哨點系統(tǒng)協(xié)調(diào)中心負責領(lǐng)導由數(shù)據(jù)和學術(shù)合作伙伴組成的協(xié)調(diào)機構(gòu)網(wǎng)絡，提供醫(yī)療衛(wèi)生數(shù)據(jù)研討科學技術(shù)，組織相關(guān)機構(gòu)專家。

協(xié)調(diào)中心設在哈佛Pilgrim 衛(wèi)生保健研究所，包括數(shù)據(jù)運行、基礎設施及管理部門：

- 數(shù)據(jù)運行部：哨點方法核心，應用監(jiān)測核心，負責對哨點方法學和流行病學監(jiān)督

- 基礎設施部：哨點數(shù)據(jù)核心，負責數(shù)據(jù)、程序和日常查詢工具開發(fā)監(jiān)督

- 管理部：為數(shù)據(jù)運行和基礎設施部門提供管理支持，包括規(guī)劃委員會、隱私保護委員會以及利益沖突委員會。規(guī)劃委員代表來自FDA、協(xié)調(diào)機構(gòu)及患者組織，為FDA 和運行中心提供咨詢，為各方提供溝通平臺。

（二）采取分布式系統(tǒng)和數(shù)據(jù)庫，確保患者隱私

哨點系統(tǒng)采取分布式系統(tǒng)和數(shù)據(jù)庫建設模式，數(shù)據(jù)由電子數(shù)據(jù)持有人保有并運行，不屬于FDA 或哨點運行中心。每個數(shù)據(jù)伙伴按照通用數(shù)據(jù)模型復制數(shù)據(jù)，并將數(shù)據(jù)置于防火墻內(nèi)，將安全性問題轉(zhuǎn)為哨點分布式數(shù)據(jù)庫查詢，一方面實現(xiàn)監(jiān)測醫(yī)療產(chǎn)品性能的目標，同時也針對患者信息提供最高級別的保護。查詢結(jié)果多方共享。

（三）不斷開發(fā)監(jiān)測工具，實現(xiàn)主動監(jiān)測

目前FDA 已開發(fā)出主動安全性監(jiān)測的各種自動化工具，包括可在分布式數(shù)據(jù)環(huán)境中快速使用的常規(guī)查詢工具，如匯總表、模塊化程序和軟件工具包。這些工具共同支持 FDA 的主動風險識別與分析計劃（表3，表4）。

表3 監(jiān)測工具與功能

（四）注重方法創(chuàng)新與應用，分階段提升系統(tǒng)能力

哨點系統(tǒng)推出多種評估方法，助力FDA 加強醫(yī)療產(chǎn)品的安全評估。早期方法項目，代表了新穎想法和創(chuàng)新，需要完成概念驗證工作。中期方法項目，側(cè)重于方法學技術(shù)，這些技術(shù)在統(tǒng)計或流行病學上已證明是有價值的，但還沒有完全應用于哨點分布式數(shù)據(jù)庫。后期方法項目，使用原型來促進分析工具的開發(fā)、實施和增強。

（五）建立哨點通用數(shù)據(jù)標準，實現(xiàn)跨表數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)

哨點系統(tǒng)的通用數(shù)據(jù)標準通過唯一人員標識符PatID 實現(xiàn)跨表鏈接，數(shù)據(jù)伙伴可在本地迅速運行分布式程序，進行數(shù)據(jù)分析（圖5）。

圖 5 哨點通用數(shù)據(jù)模型（7.00 版本）

表4 部分ARIA 分析與監(jiān)管行動表