文/朱蘭

沙利度胺事件是世界藥物史上最著名的藥源性傷害事件，也是世界藥物警戒史上一塊里程碑，其對全球藥品上市前審批和上市后監(jiān)管相關(guān)制度的建設(shè)具有重要推動作用。很多人知道沙利度胺，是緣于它上市后引起了海豹肢畸形倉惶退市的故事，但大家卻不知道退市多年后，沙利度胺再度“逆襲”，成為了治療結(jié)節(jié)性紅斑麻風病、多發(fā)性骨髓瘤的有效藥物。這段故事堪稱“藥品獲益風險評估貫穿藥品生命周期”最經(jīng)典的詮釋。

一、上市

1953年，諾華制藥的前身CIBA 制藥在研發(fā)抗菌藥物時合成了沙利度胺，但因藥理實驗顯示其并無抗菌藥物活性而被放棄。德國格蘭泰制藥（Chemie-Grunenthal）繼續(xù)對沙利度胺進行研發(fā)，發(fā)現(xiàn)它對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，具有鎮(zhèn)靜催眠的藥效，特別對惡心嘔吐等早孕反應(yīng)有明顯抑制作用。

1957年，沙利度胺片劑以商品名“反應(yīng)停”（Contergan）作為新型鎮(zhèn)靜催眠類非處方藥（OTC）在德國上市，由格蘭泰制藥生產(chǎn)，其廣告語聲稱“安全無毒副作用，包括孕婦及兒童均可服用，在實驗室中未能找到小鼠的致死劑量”。截至1960年，反應(yīng)停已在英國、巴西、加拿大、澳大利亞、日本等全球46 個國家上市，被廣泛用于妊娠婦女的早孕反應(yīng)，就此種下了悲劇的種子[1-2]。

二、退市

1961年，澳大利亞醫(yī)生W.G.Mcbride 發(fā)現(xiàn)，原本十分罕見的海豹樣肢體畸形在最近幾年卻頻頻出現(xiàn)，患兒的母親都曾在懷孕期間服用過沙利度胺，他懷疑這種肢體畸形與沙利度胺有關(guān)系，并將研究結(jié)果發(fā)表于權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上[3]。之后歐洲各國不斷涌現(xiàn)母親孕期服用沙利度胺出現(xiàn)新生兒海豹肢畸形的報道。海豹肢畸形，顧名思義就是新生兒肢體發(fā)育不全，短得就像海豹的鰭，上肢較下肢更嚴重，可合并顏面部、頭部、生殖器等畸形及宮內(nèi)生長遲緩等。隨后的毒理實驗表明，沙利度胺對靈長類動物有很強的致畸性。

格蘭泰公司迅速召回了市場上所有的產(chǎn)品，盡管如此，世界上還是出現(xiàn)了1 萬多名海豹行肢體畸形的孩子，因服用沙利度胺造成的流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎更是不計其數(shù)。1961～1962年，沙利度胺從全球范圍內(nèi)緊急撤市。

該事件可謂是席卷半個地球，但是有兩個國家幸免于難，中國和美國。1960年前后，中國正遭受到西方資本主義強國的經(jīng)濟封鎖，沙利度胺尚未進入中國。而美國，則主要歸功于美國食品藥品管理局（FDA）負責沙利度胺上市審批的審評員弗朗西絲（Frances Kelsey），她認為沙利度胺安全性證據(jù)不足，堅持要求申報者，美國代理沙利度胺的梅里爾公司提供更可靠的數(shù)據(jù)，梅里爾公司先后6 次提交了申請，并通過各種途徑施加壓力，弗朗西絲仍然沒有批準沙利度胺上市。1962年7月15日，《華盛頓郵報》報道了弗朗西絲的事跡，弗朗西絲成為了美國家喻戶曉的英雄，同年10月，美國總統(tǒng)肯尼迪親自授予弗朗西絲優(yōu)異聯(lián)邦公民服務(wù)總統(tǒng)獎，這是美國公務(wù)員的最高榮譽。

1962年10月，美國通過了《科夫沃-哈里斯修正案》（Kefauver-Harris Amendment）[4]，該修正案首次以法律形式要求所有新藥的上市申請都必須基于藥物有效性證據(jù)，新藥上市前準入必須做安全性、有效性評價，必須通過充分良好的臨床試驗驗證。至此創(chuàng)建了現(xiàn)代藥品審評程序，開啟了現(xiàn)代藥品監(jiān)管方法，該修正案對美國乃至全球新藥審評制度的發(fā)展影響深遠[5]。

美國總統(tǒng)肯尼迪親自授予弗朗西絲優(yōu)異聯(lián)邦公民服務(wù)總統(tǒng)獎

三、關(guān)于沙利度胺安全性研究

美國食品藥品管理局（FDA）負責沙利度胺上市審批的審評員弗朗西絲（Frances Kelsey）

沙利度撤市后不久，多項研究特別是非人類靈長類動物的研究都證實了其致畸風險。調(diào)查顯示，孕婦懷孕時末次月經(jīng)后第34～50 天是其作用的敏感期：在末次月經(jīng)后第35～37 天內(nèi)服用，會導(dǎo)致胎兒耳朵畸形和聽力缺失；在末次月經(jīng)后第39～41 天內(nèi)服用，會導(dǎo)致胎兒上肢缺失；在末次月經(jīng)后第43～44 天內(nèi)服用，會導(dǎo)致胎兒雙手呈海豹樣3 指畸形；在末次月經(jīng)后第46～48 天內(nèi)服用，會導(dǎo)致胎兒拇指畸形[6，10]，這類新生兒出生后死亡率高達40%。除了致畸，沙利度胺的不良反應(yīng)還包括周圍神經(jīng)炎、靜脈和動脈血栓、低血壓、嚴重皮膚反應(yīng)、中心粒細胞減少、心動過緩等。

關(guān)于沙利度胺的安全性研究很多，其中有兩個方面可謂是開創(chuàng)了相關(guān)領(lǐng)域研究的先河。

（1）發(fā)現(xiàn)不同物種對藥物的反應(yīng)存在差異。沙利度胺對動物試驗常用動物小鼠的致畸性較弱，但對包括人類在內(nèi)的靈長類動物卻很強。沙利度胺事件后，新藥篩選通常需要采用多個物種的動物來進行。

（2）二是關(guān)于藥物的手性研究。沙利度胺通常為外消旋體，含有一對對映異構(gòu)體（S）和（R），不同異構(gòu)體藥理作用不同，（R）鎮(zhèn)靜作用較強，（S）與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，也與致畸有關(guān)。更進一步研究發(fā)現(xiàn)，即使是單一結(jié)構(gòu)的（R）沙利度胺，也會在體內(nèi)代謝作用下互相轉(zhuǎn)化成為消旋體，所以并不能通過控制手性結(jié)構(gòu)完全消除沙利度胺的致畸風險[7]。沙利度胺事件后，F(xiàn)DA 和新藥研發(fā)公司都開始重視藥物的手性結(jié)構(gòu)藥理毒理差異。

海豹肢畸形兒童

三、基于風險管理再度上市

1965年，以色列醫(yī)生Jacob Sheski 嘗試將沙利度胺當作安眠藥來治療6 例患有伴有長期失眠的麻風性皮膚結(jié)節(jié)紅斑患者，意外地發(fā)現(xiàn)沙利度胺可以有效減改善麻風結(jié)節(jié)性紅斑患者的皮損。1969年和1971年，兩項隨機對照雙盲臨床試驗，證實了沙利度胺對麻風病結(jié)節(jié)性紅斑的療效，隨后又有32 項研究一致報告了使用沙利度胺成功治療中度至重度麻風結(jié)節(jié)性紅斑的皮膚癥狀，共涉及了1600 多名患者[8]。

美國賽爾基因公司（celegene）開始了對沙利度胺的再度研發(fā)。1997年，F(xiàn)DA 批準沙利度胺在美國上市，適應(yīng)證為麻風結(jié)節(jié)性紅斑?？上У氖?，當時麻風病在美國的病例少，屬于罕見病，沙利度胺的再度上市沒有給賽爾基因帶來太多經(jīng)濟收益。

賽爾基因接著對沙利度胺及其結(jié)構(gòu)衍生物進行深入研究，研究結(jié)果顯示沙利度胺與地塞米松聯(lián)合使用，對多發(fā)性骨髓瘤有較好療效，2006年FDA批準了這一新適應(yīng)證。2006 和2013年，F(xiàn)DA 又批準了來那度胺和泊馬度胺上市，適應(yīng)證均為多發(fā)性骨髓瘤。賽爾基因靠這3 個藥品在市場上取得巨大成功，每年都保持幾十億美元的銷售量。

沙利度胺最大的風險是致畸，避免胎兒暴露則可規(guī)避該風險，道理雖然簡單，但實施起來卻很復(fù)雜。1998年沙利度胺在FDA 批準的說明書厚達22 頁，說明書中載明了沙利度胺健康教育與處方安全計劃（System for Thalidomide Education and Prescribing Safety，S.T.E.P.S.），通過該計劃對沙利度胺的使用進行嚴格控制和監(jiān)管，如：只有在S.T.E.P.S.注冊的機構(gòu)才可銷售沙利度胺；開展患者教育使其充分了解風險及注意事項；患者不可將藥給其他人使用；成年女性患者在治療前和治療中都必須進行懷孕測試；成年的男性和女性用藥期間及停藥4 周內(nèi)必須采取有效的避孕措施、不能獻血等。2010年，F(xiàn)DA 批準了賽爾基因公司的風險評估和降低策略（risk evaluation and mitigation strategies，REMS），直至目前沙利度胺在美國仍然需要在REMS 監(jiān)管下使用。

四、風險管理不當風險仍可肆虐

照理說，施行了完善的風險控制體系后，沙利度胺的致畸悲劇應(yīng)該成為歷史，但是警鐘依然會敲響。在麻風病流行的巴西，沙利度胺廣泛用于麻風結(jié)節(jié)性紅斑，近年來相關(guān)的海豹肢畸形病例不斷被曝出[9]。據(jù)報道，巴西大部分麻風病患者生活在里約熱內(nèi)盧周圍的貧民區(qū)，麻風病人中有大量育齡婦女，部分麻風病患者沒有獲得足夠的醫(yī)療服務(wù)，有條件的患者會去診所，而一些患者則服用配發(fā)給朋友或家人的藥物，大部分患者都不了解沙利度胺的致畸毒性，不知道孕婦禁用沙利度胺[10]。

原本行之有效的風險控制系統(tǒng)，因為沒有被嚴格執(zhí)行，效果大打折扣，潘多拉魔盒被再度打開。

五、小結(jié)

從沙利度胺經(jīng)歷的過程看，藥品的獲益與風險始終是并存的，伴隨著科學(xué)的發(fā)展和認識的不斷更新，有時風險獲益的評估結(jié)論會截然不同。沙利度胺這個原本聲名狼藉的“毒藥”，在采取有效的風險控制措施的前提下，可以回歸藥品身份繼續(xù)使特定患者獲益。

前車之鑒，后事之師。沙利度胺摧殘過生命又拯救了患者的曲折故事令人難忘，它更是藥物警戒史上重要的里程碑?；颊哂盟帿@益最大化、風險最小化是我們共同的目標，但是直到今天，我們?nèi)栽诳茖W(xué)探索的路上繼續(xù)前進。