楊波 楊強(qiáng) 張愛(ài)華 王喜軍

[摘要] 代謝組學(xué)通過(guò)對(duì)生物體內(nèi)代謝物進(jìn)行高通量分析，探索代謝物與機(jī)體生理、病理變化相關(guān)性，闡明機(jī)體復(fù)雜體系相互作用及對(duì)外界響應(yīng)。代謝組學(xué)強(qiáng)調(diào)生物體整體研究功能狀態(tài)的生化表型與中醫(yī)理論的整體觀具有高度相似性，以其獨(dú)特的整體、動(dòng)態(tài)的表達(dá)特征與中醫(yī)藥的整體觀、辨證論治的診療思維不謀而合。應(yīng)用代謝組學(xué)技術(shù)闡明中醫(yī)藥有效性相關(guān)效應(yīng)機(jī)制、物質(zhì)基礎(chǔ)、配伍規(guī)律等科學(xué)問(wèn)題，使中醫(yī)傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)有機(jī)融合，可充分理解中醫(yī)理論科學(xué)價(jià)值及中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)實(shí)用價(jià)值。本文探討將代謝組學(xué)的整體性、動(dòng)態(tài)性等研究特色應(yīng)用到中醫(yī)藥具體實(shí)踐，解決中藥材效應(yīng)評(píng)價(jià)、復(fù)方配伍規(guī)律闡釋、中醫(yī)方證關(guān)系研究、證候生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)等關(guān)鍵問(wèn)題，為中藥有效性評(píng)價(jià)、復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)以及中醫(yī)證候本質(zhì)認(rèn)識(shí)提供技術(shù)支持。

[關(guān)鍵詞] 中醫(yī)藥;代謝組學(xué);生物標(biāo)志物;證候;方證代謝組學(xué)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R285? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）08（c）-0024-05

[Abstract] Metabolomics could explore the correlation between metabolites and physiological and pathological changes through high-throughput analysis of metabolites in the body， and clarify the interaction of complex systems and response to the outside body. Metabolomics emphasizes that the biochemical phenotype of the functional state of the organism as a whole that is highly similar to the holistic view of traditional Chinese medicine （TCM） theory. Metabolomics has its unique overall and dynamic expression characteristics coincides with the overall view of Chinese medicine and dialectical treatment diagnosis. The metabolomics technology is used to clarify the scientific effects related to the effectiveness mechanism， material basis and compatibility of TCM， to realize the organic integration of TCM theory and modern life science and technology， and fully understand the theoretical value of TCM theory and the practical value of TCM clinical experience. This paper explores the application of the holistic and dynamic characteristics of metabolomics to the specific practice of TCM， and solves key problems， such as the effect evaluation of Chinese herbal medicine， the interpretation of prescription compatibility， the relationship research of prescription and syndrome， and the discovery of syndrome biomarkers. It will provide the technical support for the evaluation of the effectiveness of TCM， the basis of prescription substances and the understanding essence of TCM syndromes.

[Key words] Traditional Chinese medicine; Metabolomics; Biomarker; Syndrome; Chinmedomics

隨著科技進(jìn)步，中醫(yī)藥在國(guó)際中的地位逐漸升高，世界對(duì)于中醫(yī)藥的需求日益增加，但其復(fù)雜的中醫(yī)理論、藥性、配伍理論等難以被國(guó)外學(xué)者所接受、認(rèn)可。如何更有效地建立現(xiàn)代生命科學(xué)與傳統(tǒng)中醫(yī)藥之間的聯(lián)系，將成為制約中醫(yī)藥發(fā)展的關(guān)鍵。作為20世紀(jì)90年代發(fā)展起來(lái)的一門(mén)新學(xué)科，代謝組學(xué)主要研究機(jī)體在被擾動(dòng)后，內(nèi)源性代謝物的變化及其與生理、病理表型的之間的有機(jī)聯(lián)系[1]。生物體新陳代謝因疾病的發(fā)生而改變其所處的動(dòng)態(tài)平衡，所以通過(guò)代謝組學(xué)方法對(duì)體液組成進(jìn)行成分分析，獲取因疾病誘導(dǎo)所改變的生物標(biāo)志物，有助于了解機(jī)體代謝機(jī)制。與先進(jìn)的現(xiàn)代分析檢測(cè)技術(shù)與模式識(shí)別和專(zhuān)家系統(tǒng)等計(jì)算分析方法相結(jié)合是代謝組學(xué)研究的基本方法之一[2]。

代謝組學(xué)利用現(xiàn)代分析技術(shù)定量測(cè)定生物體液內(nèi)源性代謝產(chǎn)物變化，結(jié)合生物信息學(xué)方法闡明內(nèi)源性小分子代謝物變化規(guī)律，獲得關(guān)鍵生物標(biāo)志物，表征生物體的整體功能狀態(tài)。代謝組學(xué)與中醫(yī)藥研究的有機(jī)結(jié)合，將為中醫(yī)藥復(fù)雜的傳統(tǒng)理念的研究提供新思路、新路徑。近年來(lái)，我國(guó)學(xué)者將中醫(yī)藥理論與代謝組學(xué)二者有機(jī)整合，提出了中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究的新思路[3-5]，利用該方法對(duì)復(fù)雜的中醫(yī)證候本質(zhì)、中藥藥效物質(zhì)、方劑配伍規(guī)律、藥物安全性評(píng)價(jià)等方面開(kāi)展了大量的研究，取得了較為顯著的研究成果，彰顯了代謝組學(xué)技術(shù)在中醫(yī)藥理論研究中的廣闊應(yīng)用前景。大量的國(guó)內(nèi)外學(xué)者業(yè)已投入到中醫(yī)藥代謝組學(xué)研究，已在體內(nèi)藥效物質(zhì)、效應(yīng)機(jī)制研究等方面取得顯著進(jìn)步[6-8]，代謝組學(xué)已經(jīng)成為研究中醫(yī)藥理論體系中不可或缺的關(guān)鍵技術(shù)。

本文通過(guò)綜述近幾年文獻(xiàn)，對(duì)代謝組學(xué)在中醫(yī)藥研究過(guò)程中的應(yīng)用進(jìn)行一個(gè)全方面的闡述，為促進(jìn)中醫(yī)藥與代謝組學(xué)的有機(jī)融合助力。

1 代謝組學(xué)理論闡述

代謝組學(xué)已經(jīng)由最初的代謝輪廓分析，發(fā)展到現(xiàn)在能夠開(kāi)展代謝物標(biāo)靶分析、代謝指紋分析等多個(gè)層面的研究，其研究機(jī)制及方法不斷得到完善與補(bǔ)充。樣品的制備、數(shù)據(jù)的采集及分析等過(guò)程作為代謝組學(xué)研究中的必需步驟，缺一不可[9]。在代謝組學(xué)研究過(guò)程中樣品主要包括動(dòng)物的血液、尿液、糞便等體液。樣品的處理包括提取、分離等過(guò)程，主要應(yīng)用各種先進(jìn)的現(xiàn)代分析技術(shù)，如核磁共振、色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)等，質(zhì)譜聯(lián)用包括氣-質(zhì)聯(lián)用、液-質(zhì)聯(lián)用、電泳-質(zhì)譜聯(lián)用基數(shù)和等離子體質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)等[10]。

如何對(duì)數(shù)據(jù)信息充分解讀仍是代謝組學(xué)研究中的關(guān)鍵問(wèn)題[11]，由于代謝組學(xué)原始譜圖繁多，因此需要對(duì)其進(jìn)行深層次的數(shù)據(jù)挖掘[12]。數(shù)據(jù)處理過(guò)程包括數(shù)據(jù)提取、預(yù)處理和模式識(shí)別三大步驟，模式識(shí)別又可分為非監(jiān)督模式和有監(jiān)督模式，前者包括主成分分析（PCA）、層次聚類(lèi)分析（HCA）、非線性影射（NLM），后者包括人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）、偏最小二乘判別分析（PLS-DA）、基于正交信號(hào)校正的偏最小二乘判別分析（OPLS-DA）等[13]，其中以PLS-DA、OPLS-DA應(yīng)用較為廣泛。

2 代謝組學(xué)在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用

代謝組學(xué)以其獨(dú)特的整體、動(dòng)態(tài)的表達(dá)優(yōu)勢(shì)與中醫(yī)藥的整體觀、辨證論治不謀而合，近年來(lái)代謝組學(xué)技術(shù)已被廣泛地應(yīng)用到中藥材、復(fù)方配伍規(guī)律、中醫(yī)方證、證候生物標(biāo)志物等方面研究，為充分理解中醫(yī)理論科學(xué)價(jià)值及中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)實(shí)用價(jià)值提供了新途徑。

2.1 中藥材研究

Sun等[14]采用代謝組學(xué)技術(shù)研究了刺五加的化學(xué)成分及潛在的代謝生物標(biāo)志物，為刺五加的藥效學(xué)研究提供科學(xué)依據(jù)。周元等[15]研究了黃芩對(duì)2型糖尿病大鼠治療作用及其效應(yīng)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了黃芩主要通過(guò)調(diào)節(jié)鞘脂類(lèi)代謝和脂肪酸代謝等改善2型糖尿病癥狀。Zhang等[16]研究了桑葉對(duì)糖尿病及其肝腎損傷的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)桑葉中的黃酮類(lèi)化合物、多糖類(lèi)化合物和生物堿類(lèi)化合物可調(diào)節(jié)13個(gè)潛在的生物標(biāo)志物及相應(yīng)的代謝途徑，可能與胰島素受體和TGF-β/Smads信號(hào)通路有關(guān)，具有明顯的降血糖作用和對(duì)肝、腎損傷的保護(hù)作用。聶春霞等[17]研究不同炮制方法下山楂調(diào)脂作用的異同，發(fā)現(xiàn)凈山楂組通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、能量代謝、氨基酸代謝及腸道菌群等發(fā)揮更強(qiáng)的調(diào)脂作用。杜晨暉等[18]利用代謝組學(xué)技術(shù)研究酸棗仁改善大鼠睡眠的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)酸棗仁通過(guò)調(diào)控失眠大鼠的能量代謝和氨基酸代謝等途徑，使其內(nèi)源性代謝物趨近正常水平，進(jìn)而改善失眠癥狀。中藥材質(zhì)量關(guān)乎中醫(yī)藥的臨床療效和安全用藥，代謝組學(xué)為開(kāi)展中藥材效應(yīng)評(píng)價(jià)研究提供了有效途徑。

2.2 復(fù)方配伍規(guī)律研究

揭示復(fù)方配伍機(jī)制對(duì)闡明配伍規(guī)律的科學(xué)內(nèi)涵具有重要意義。賀晶等[19]對(duì)柴胡-白芍配伍前后的化學(xué)成分進(jìn)行整體分析，發(fā)現(xiàn)柴胡-白芍藥對(duì)配伍前后柴胡中有6個(gè)成分、白芍中有3個(gè)成分的含量發(fā)生顯著變化，為進(jìn)一步其配伍機(jī)制的奠定了基礎(chǔ)。黃張杰[20]運(yùn)用代謝組學(xué)方法研究補(bǔ)中益氣湯及其配比組方對(duì)脾氣虛證大鼠尿液代謝表型變化的影響，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯對(duì)其中6種代謝物水平有較大的逆轉(zhuǎn)作用，作用趨勢(shì)優(yōu)于其配比組方。Cui等[21]從全局代謝譜和特異性改變的代謝物方面探討黃芩湯的配伍規(guī)律，發(fā)現(xiàn)黃芩對(duì)黃芩湯治療伊立替康引起的腹瀉有著重要作用。李杰[22]研究人參與麥冬配伍增效減毒的物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)人參與麥冬配伍后，使人參中人參皂苷成分的溶出增加，認(rèn)為是人參配伍麥冬后增效減毒作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。代謝組學(xué)通過(guò)闡明機(jī)體代謝網(wǎng)絡(luò)整體變化規(guī)律，在中藥復(fù)方配伍作用機(jī)制、配伍規(guī)律等方面具有重要應(yīng)用價(jià)值，有助于系統(tǒng)地揭示中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵。

2.3 中醫(yī)方證研究

在中醫(yī)治療疾病給藥過(guò)程中多數(shù)使用方劑，僅使用單味藥的少之又少，因此研究中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及中藥治療證候或疾病的機(jī)制研究必須以方劑為研究對(duì)象。按照“證候生物標(biāo)志物-方劑效應(yīng)評(píng)價(jià)-體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)”研究思路，有學(xué)者[23-24]提出整合代謝組學(xué)技術(shù)與中藥血清藥物化學(xué)理論和方法，建立中藥體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的系統(tǒng)方法學(xué)-中醫(yī)方證代謝組學(xué)（Chinmedomics）。劉琦等[25]應(yīng)用中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究男仕膠囊治療腎陽(yáng)虛證的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)其主要通過(guò)調(diào)節(jié)類(lèi)固醇激素的生物合成、酪氨酸代謝和色氨酸代謝等途徑改善腎陽(yáng)虛證大鼠內(nèi)源性代謝物的變化，咖啡酸、傘形花內(nèi)酯和去乙?；?chē)葉草苷酸等為其主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。Wang等[26]利用中醫(yī)方證代謝組學(xué)闡釋腎氣丸治療腎陽(yáng)虛證的效應(yīng)機(jī)制，確定了腎陽(yáng)虛證潛在生物標(biāo)志物，篩選出20個(gè)相關(guān)性較強(qiáng)的效應(yīng)成分為腎氣丸的潛在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，其中14個(gè)成分與醛固酮調(diào)節(jié)的鈉重吸收和腎上腺素能信號(hào)通路緊密相關(guān)?？凳嬗畹萚26]研究六味地黃丸對(duì)大鼠生長(zhǎng)發(fā)育的影響，發(fā)現(xiàn)在六味地黃丸干預(yù)后共出現(xiàn)36個(gè)差異代謝標(biāo)志物，涉及色氨酸和酪氨酸的生物合成、苯丙氨酸的合成與代謝、泛酸和輔酶A的生物合成等13條代謝通路。Zhao等[27]檢測(cè)高脂血癥患者代謝物和代謝途徑變化，鑒定出37個(gè)血液代謝產(chǎn)物，主要涉及亞油酸代謝、甘油磷脂等11個(gè)代謝途徑。中醫(yī)方證代謝組學(xué)的理論在堅(jiān)持中醫(yī)整體性的前提下，在代謝網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程中評(píng)價(jià)中藥整體效應(yīng)，闡明中藥方劑治療疾病的作用機(jī)制[29-30]。中醫(yī)方證代謝組學(xué)實(shí)現(xiàn)了基于中醫(yī)證候客觀診斷及劑療效整體評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)并闡明其作用機(jī)制，已成為國(guó)際上評(píng)價(jià)中藥效應(yīng)，闡釋效應(yīng)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的通用研究方法。

2.4 生物標(biāo)志物研究

生物體作為一個(gè)完整系統(tǒng)，其體內(nèi)的代謝物處于一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。應(yīng)用代謝組學(xué)方法可定量檢測(cè)機(jī)體代謝變化，發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物并確定其所涉及的代謝通路[31]。目前代謝組學(xué)方法被廣泛用于疾病代謝標(biāo)志物的研究，為疾病診斷、病理機(jī)制闡明提供新途徑[32]。Wu等[33]應(yīng)用代謝組學(xué)方法分析虛證和實(shí)證糖尿病患者的血清代謝產(chǎn)物，通過(guò)比較兩組間代謝圖譜的差異，發(fā)現(xiàn)4個(gè)代謝產(chǎn)物含量顯著差異，在一定程度上可區(qū)別兩種不同中醫(yī)證型糖尿病。張冬偉等[34]應(yīng)用代謝組學(xué)方法尋找診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化并具有臨床價(jià)值的潛在的生物標(biāo)志物，篩選鑒定出18個(gè)生物標(biāo)志物，為動(dòng)脈粥樣硬化的診斷提供臨床依據(jù)。Fang等[35]應(yīng)用代謝組學(xué)方法分析了對(duì)陽(yáng)黃證及其發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)33個(gè)潛在生物標(biāo)志物，主要涉及到谷胱甘肽代謝、?；撬岷蛠喤；撬岽x等途徑;同時(shí)發(fā)現(xiàn)其中10個(gè)關(guān)鍵代謝物與臨床陽(yáng)黃證患者的生物標(biāo)志物高度相關(guān)，這些生物標(biāo)志物在相關(guān)代謝通路調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，將其作為關(guān)鍵靶標(biāo)進(jìn)而闡明京尼平苷治療陽(yáng)黃證的有效性[36]。代謝組學(xué)表征中醫(yī)證候代謝輪廓及生物標(biāo)志物，為中醫(yī)證候客觀診斷及方劑臨床療效精準(zhǔn)評(píng)價(jià)提供新靶點(diǎn)[37-40]，以中醫(yī)證候代謝輪廓及生物標(biāo)志物為靶點(diǎn)，精準(zhǔn)評(píng)價(jià)相應(yīng)方劑效應(yīng)，揭示作用機(jī)制[41-43]。

3 結(jié)語(yǔ)

中醫(yī)藥作為我國(guó)傳承數(shù)千年來(lái)的文化瑰寶，繼承與發(fā)展傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化已經(jīng)成為我們的使命。將代謝組學(xué)技術(shù)與中醫(yī)藥更好的聯(lián)系起來(lái)，有利于促進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的進(jìn)程。盡管代謝組學(xué)技術(shù)在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的成果突出，在闡明中醫(yī)證候的內(nèi)在實(shí)質(zhì)及復(fù)方整體療效評(píng)價(jià)等方面具有顯著應(yīng)用價(jià)值。然而代謝組學(xué)在與中醫(yī)藥融合的過(guò)程中仍存在許多問(wèn)題。首先，現(xiàn)有的分析技術(shù)尚不完善，還不能夠全面地對(duì)生物體內(nèi)的所有代謝途徑以及微量代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析;其次，在研究過(guò)程中，一些非實(shí)驗(yàn)性因素對(duì)結(jié)果影響較大;再者，由于代謝組學(xué)所研究的數(shù)據(jù)量較大，怎樣去有效地分析這些海量數(shù)據(jù)仍是代謝組學(xué)研究中的難點(diǎn)。代謝組學(xué)的完善仍需要我們不懈努力，進(jìn)一步將中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論與代謝組學(xué)緊密融合，為解決中醫(yī)藥關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題助力，進(jìn)而有力地推動(dòng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展。

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（收稿日期：2019-05-05? 本文編輯：任? ?念）