徐換,徐小靜,宋莎莎,童佩,陸敏
小兒腦性癱瘓簡稱腦癱,是兒科難治病之一,發(fā)病率為0.2%~0.6%,其中以痙攣型最為多見,占65%左右。痙攣型腦癱患兒由于肌張力過高,阻礙了兒童正常生長發(fā)育,部分患兒還會發(fā)生關(guān)節(jié)攣縮、畸形、疼痛等,嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量[1]。1989年Dsa等[2]首次使用肉毒素治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的繼發(fā)性肌強直,取得較好療效。近年來,對于A型肉毒毒素(Botulinum toxin A,BTX-A)治療兒童痙攣型腦癱的相關(guān)報道較多,但多為小樣本研究,且評價參數(shù)各有不同,統(tǒng)計學(xué)檢驗效能較低。筆者基于所有比較BTX-A治療兒童痙攣型腦癱療效對比的隨機對照試驗(Randomized controlled trial,RCT)進行Meta分析,以期望能為臨床工作提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù),更好地指導(dǎo)臨床工作。
1.1 一般資料 ①研究類型:所有BTX-A治療痙攣型腦癱患者的RCT,無論是否采用盲法。②研究對象納入標(biāo)準(zhǔn):確診為腦癱,伴有上肢或下肢肌張力增高。腦癱診斷符合2004年全國小兒腦性癱瘓專題研討會制定的標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn):患兒存在重癥肌無力、運動神經(jīng)元病等神經(jīng)系統(tǒng)疾??;存在關(guān)節(jié)僵硬、肌肉攣縮等情況;既往曾行相關(guān)手術(shù)或肉毒素治療者。③干預(yù)措施:試驗組采用常規(guī)康復(fù)治療聯(lián)合BTX-A局部注射治療;對照組僅采用常規(guī)康復(fù)治療,如物理治療、作業(yè)治療等。④結(jié)局指標(biāo):改良Ashworth量表(modified Ashworth scale,MAS)評分;粗大運動功能測試量表-88(Gross Motor Function Measure-88,GMFM-88)評分;日常生活活動能力(activities ofdaily living,ADL)評定;綜合痙攣量表(compopsite spasticity scale,CSS)評分;有效率;關(guān)節(jié)屈曲度。⑤文獻排除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)發(fā)表的文獻;干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)不符合要求;非中英文文獻。
1.2 方法 ①檢索策略:計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)。檢索時限均從建庫至2018年11月1日,語言種類限中、英文。英文檢索策略為:‘onabotulinumtoxinA’ OR ‘BOTOX’ OR ‘botulinum toxin’ OR ‘botulinum toxin A’ OR ‘BTX-A’ OR ‘Botulismotoxin’ OR ‘creotoxin’ AND ‘spasticity’ OR ‘spastic’ OR ‘cerebral palsy’。中文檢索策略為:‘肉毒毒素’ OR ‘肉毒素A’ OR ‘A型肉毒素’ AND ‘腦性癱瘓’ OR ‘腦癱’。②文獻篩選及資料提?。河?位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。首先閱讀文題和摘要對文獻進行篩選,在排除明顯不相符的文獻后,進一步閱讀全文,以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括:第一作者,發(fā)表年份,患者數(shù)量,年齡,實驗跨度,治療方式,MAS評分,GMFM-88評分,ADL評分,CSS評分,有效率,關(guān)節(jié)屈曲度。③納入研究的質(zhì)量評價:采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對納入的RCT進行質(zhì)量評價,標(biāo)準(zhǔn)包括:隨機分配方案的產(chǎn)生;分配方案的隱藏;治療方案實施者和研究對象施盲;研究結(jié)果測量者施盲;結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;選擇性報告研究結(jié)果;其他偏倚。每個項目包括低風(fēng)險,高風(fēng)險和不清楚3個等級。完全滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),發(fā)生偏倚的可能性最小,為A級;部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),發(fā)生偏倚的可能性為中度,為B級;完全不滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),發(fā)生偏倚的可能性為高度,為C級。
1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用 Review Manager 5.3及State 12軟件對提取的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Q檢驗和I2統(tǒng)計量進行評價,若P≥0.1且I2≤50%,說明研究間具有同質(zhì)性,選用固定效應(yīng)模型進行分析;若P<0.1,I2>50% ,認(rèn)為研究間存在較大異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型進行分析,對其異質(zhì)性來源進行分析,根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進行亞組分析,必要時采用敏感性分析來檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性[4-5]。文獻的發(fā)表偏倚使用漏斗圖、Begg′s 檢驗和Egger′s 檢驗進行檢驗,P<0.05認(rèn)為存在發(fā)表偏倚。
2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢出相關(guān)文獻676篇,PubMed(167篇)、EMbase(62篇)、Cochrane Library(46篇)、CBM(113篇)、CNKI(156篇)和WanFang Data(132篇)。剔除交叉文獻及重復(fù)發(fā)表后獲得261篇,經(jīng)2名研究人按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀摘要及全文進一步剔除239篇,最終納入22篇合格文獻[6-27],其中英文4篇[6-9],中文18篇[10-27]。
2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 6個研究采用隨機數(shù)字表法分組[6,7,19,23-25],1個研究采用分層隨機法[20],3個研究按接診順序隨機[18,21,27],隨機序列的產(chǎn)生選擇“低風(fēng)險”其他12個研究均提及“隨機”[8-17,22,26],但并未說明隨機的方法。3個研究采用分配方案隱藏和雙盲的方法[6,7,9],1個研究采用單盲的方法[8],所有研究均完整報道了研究結(jié)果,均無選擇性報道。3個研究質(zhì)量等級為A級[6,7,9],19個研究為B級[8,10-27]。對所納入研究中每個偏倚風(fēng)險項目所占百分比的判斷見圖1。
2.3 Meta分析結(jié)果
2.3.1 MAS評分 13篇文獻報道了治療后MAS評分情況[9,13-15,18-24,26,27],各研究間無異質(zhì)性(P=0.11,I2=34%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD =-0.82,95%CI(-0.86,-0.79),Z=50.34,P<0.05]。提示BTX-A治療組痙攣程度低于對照組。本文再以小腿三頭肌、踝跖屈肌群和上肢肌群治療部位的不同及BTX-A<10U/kg、10U/kg≤BTX-A<15U/kg和BTX-A≥15U/kg治療劑量的不同進行亞組分析,結(jié)果顯示各亞組內(nèi)及亞組間仍無異質(zhì)性,提示治療組不同肌群,不同治療劑量的療效相似,BTX-A治療后痙攣程度低于對照組。見圖2。
圖1 納入研究偏倚風(fēng)險比例圖
圖2 2組治療后MAS評分比較的森林圖
2.3.2 GMFM-88評分 10篇文獻報道了治療后GMFM-88評分情況[6,9,16,18,20,22-24,26,27],各研究間無異質(zhì)性(P=0.09,I2=40%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD =9.22,95%CI(7.80,10.65),Z=12.70,P<0.05],提示BTX-A治療組運動功能優(yōu)于對照組。本文再以小腿三頭肌、踝跖屈肌群和上肢肌群治療部位的不同及BTX-A<10U/kg、10U/kg≤BTX-A<15U/kg和BTX-A≥15U/kg治療劑量的不同進行亞組分析,結(jié)果顯示:劑量<10U/kg的亞組內(nèi)存在異質(zhì)性(P=0.06,I2=59%)。敏感性分析發(fā)現(xiàn)剔除贠國俊[22]的研究后,各項研究間異質(zhì)性消除,表明該研究可能存在一定偏倚。盡管如此,納入該研究后,合并效應(yīng)量仍都具有統(tǒng)計學(xué)意義且森林圖結(jié)果方向未發(fā)生改變。見圖3。
2.3.3 ADL評分 3篇文獻報道了治療后ADL評分情況[10,11,25],各研究間無異質(zhì)性(P=0.27,I2=23%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD =11.38,95%CI(7.51,15.24),Z=5.77,P<0.05]。提示BTX-A治療組日常生活活動能力優(yōu)于對照組。見圖4。
2.3.4 CSS評分 2篇文獻報道了治療后CSS評分情況[17,20],各研究間存在異質(zhì)性(P<0.05,I2=93%),采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD =-1.9,95%CI(-3.45,-0.35),Z=2.4,P<0.05]。提示BTX-A治療組痙攣程度低于對照組。見圖5。
2.3.5 有效率 3篇文獻報道了治療有效率情況[6,7,12],各研究間無異質(zhì)性(P=0.97,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR =1.3,95%CI(1.13,1.5),Z=3.63,P<0.05]。提示BTX-A治療組有效率高于對照組。見圖6。
2.3.6 關(guān)節(jié)屈曲度 2篇文獻報道了關(guān)節(jié)屈曲度情況[8,11],各研究間無異質(zhì)性(P=0.65,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD =0.7,95%CI(0.39,1.02),Z=4.4,P<0.05]。提示BTX-A治療組關(guān)節(jié)屈曲度優(yōu)于對照組。見圖7。
2.3.7 發(fā)表偏倚 MAS評分指標(biāo)的漏斗圖不對稱,發(fā)表偏倚Egger′s 檢驗(P =0.003)、Begg′s 檢驗(P=0.36),表明存在一定發(fā)表偏倚。GMFM-88評分指標(biāo)的漏斗圖基本對稱,發(fā)表偏倚Egger′s 檢驗(P =0.969)、Begg′s 檢驗(P=0.474)表明不存在發(fā)表偏倚。而其他指標(biāo)因研究數(shù)量有限,未能進行漏斗圖分析。
3.1 有效性分析 BTX于1897年被發(fā)現(xiàn),于1977年應(yīng)用于臨床,現(xiàn)已成功用于治療賁門失馳緩癥、斜視、眼瞼痙攣等疾病[28]。目前國際市場主要有3種 A 型肉毒毒素,即美國的 Botox,英國的Dysport和德國的Xeomin[1],而在國內(nèi)使用的肉毒素品牌有2種,一種是美國愛兒健公司生產(chǎn)的Botox,一種是中國蘭州生產(chǎn)的衡力牌。BTX-A是革蘭氏陽性梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的一種嗜神經(jīng)毒素,選擇性地作用于外周膽堿能性神經(jīng)末梢,抑制突觸前膜釋放乙酰膽堿,抑制肌梭神經(jīng)元傳遞,改變反射亢進狀態(tài),從而引起肌肉松弛性麻痹,起到緩解痙攣和強直的治療作用[6,29]。
圖3 2組治療后GMFM-88評分比較的森林圖
圖4 2組治療后ADL評分比較的森林圖
圖5 2組治療后CSS評分比較的森林圖
圖6 2組治療后有效率比較的森林圖
圖7 2組治療后關(guān)節(jié)屈曲度比較的森林圖
多項研究表明,BTX-A治療后肌肉松弛伸長,肌張力下降,關(guān)節(jié)活動范圍增加,運動能力提高[13,16,20]。Lowe等[30]報道 42例痙攣型腦癱患兒上肢注射 BTX-A的情況,提倡應(yīng)用小劑量、高濃度 BTX-A 定位注射的方法,可以有效緩解肢體痙攣,提高上肢運動功能。本研究分別有13篇和10篇文獻報道了治療后肌張力及運動功能情況,Meta分析合并效應(yīng)量顯示:BTX-A治療組對肌張力及運動功能的改善優(yōu)于對照組。有學(xué)者提出,BTX-A注射后24~48 h即開始進行康復(fù)訓(xùn)練,可以進一步提高治療效果[12,14]。納入的22篇研究均為BTX-A結(jié)合康復(fù)治療,且均取得滿意療效,因此在臨床應(yīng)用中,可以將BTX-A注射視為1項輔助治療,BTX-A治療后及時開展規(guī)律、持續(xù)的康復(fù)訓(xùn)練,才能最大限度地提高患兒的運動功能。
3.2 安全性分析 BTX-A治療過程中應(yīng)嚴(yán)格把握治療劑量,劑量偏小,療效持續(xù)時間較短,劑量過多或濃度過大則會引起相關(guān)的并發(fā)癥[31]。Baker等[6]報道了94例接受BTX-A治療的痙攣型腦癱患兒,結(jié)果顯示發(fā)熱、上呼吸道感染、疼痛加重、嘔吐、哮喘、腹瀉等不良事件發(fā)生率為51.06%,而常規(guī)康復(fù)治療發(fā)生率為32.26%。同樣,有學(xué)者認(rèn)為注射會造成無力[32],不會導(dǎo)致比單獨康復(fù)訓(xùn)練更好的效果。納入的22篇研究中,僅Baker[6]1篇研究報道了治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況,故未能就不良反應(yīng)這一變量進行Meta分析。對于最佳治療劑量的相關(guān)報道較少,劉建軍等[15]應(yīng)用不同劑量BTX-A對61例痙攣型腦癱患兒進行治療,最終提出用藥劑量計算公式為劑量(IU)=(MAS評分+2.5)×體重(kg),但該公式僅適用于小腿三頭肌。對于BTX的臨床應(yīng)用有待于進一步規(guī)范化。Baker等[6]分析了10U/kg、20 U/kg及30 U/kg3種劑量的療效,結(jié)果顯示20 U/kg為最佳治療劑量。由于納入文章有限,本文未能進一步對相同肌群的不同治療劑量進行Meta分析,相關(guān)問題有待于大樣本、高質(zhì)量的研究進行進一步論證。
3.3 局限性分析 納入的22個研究均對基線資料進行了詳細(xì)描述,試驗組與對照組具有可比性,但仍存在以下局限性:①納入文章質(zhì)量有限;②部分英文相關(guān)RCT的效應(yīng)指標(biāo)為非均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差,故未能納入本文,可能存在發(fā)表偏倚;③由于并不是每個研究結(jié)果均能獲取所需數(shù)據(jù),對于ADL、CSS及有效率等指標(biāo)的報道較少,且尚有其他評價療效的指標(biāo)未能納入統(tǒng)計等,使得偏倚發(fā)生可能性增大;④康復(fù)治療方法不統(tǒng)一,納入的研究大多以被動關(guān)節(jié)活動訓(xùn)練、抗阻肌力訓(xùn)練為基礎(chǔ),但部分研究的康復(fù)治療加入了針灸、推拿等。將來的研究尚需從以下幾方面進一步完善:要有正確的隨機方法及分配隱藏方案;要有足夠的隨訪時間,把近期的效果與遠(yuǎn)期的效果相統(tǒng)一;對同一部位的不同治療劑量的療效及相關(guān)不良事件進行探討[33]。
綜上所述,BTX-A能夠明顯地改善痙攣型腦癱患兒的肌肉緊張狀態(tài)、肢體運動功能及生活質(zhì)量,是1種有效的治療兒童痙攣型腦癱的方法;但在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)嚴(yán)格把握治療劑量,根據(jù)患兒病情綜合考慮。