黃 璨，趙久良，王 遷，李夢濤，田新平，曾小峰

抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是以血栓事件、病理妊娠和抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL)持續(xù)陽性為特征的一組自身免疫性疾病，是一種常見的易栓癥，其血栓事件可累及動脈和靜脈系統(tǒng)[1]。災難性抗磷脂綜合征(catastrophic antiphospholipid syndr-ome, CAPS)是最嚴重的特殊類型，發(fā)生于約1%的APS患者[2]。它最早于1992年由Asherson等[3]進行描述，10例aPL陽性患者在幾小時至幾天的時間內出現血管栓塞和急性多器官功能衰竭，并由于壞死組織釋放炎癥因子，引起全身炎癥反應綜合征。目前認為，CAPS主要以微血管內血栓形成為特點，在短期內形成血栓風暴及炎癥風暴，累及全身臟器[4]。即便經積極救治，CAPS患者死亡率仍高達37%[5]。

由于CAPS發(fā)病率低、病死率高，研究非常困難。國際上對于CAPS的研究依托于2000年歐洲抗磷脂抗體論壇(European Forum on Antiphospholipid Antibodies)成立的國際CAPS隊列，也稱CAPS Registry[6]，截止2014年，該隊列已收集了500例CAPS患者[5]，但國際上較少有來自中國的CAPS數據。

本研究回顧性分析北京協和醫(yī)院CAPS患者，收集患者的人口學數據、臨床表現、實驗室檢查、治療及結局數據，分享診治經驗。

1 研究方法

CAPS的診斷標準于2003年由歐洲CAPS項目小組提出，其中包含4條具體標準：(1)臨床表現：累及3個及以上的器官、系統(tǒng)和/或組織(血管栓塞需具有影像學證據，腎臟受累要求肌酐上升>50%、血壓>180/100 mmHg和/或尿蛋白>0.5g/24 h)；(2)起?。焊髋R床表現同時或于1周內相繼出現；(3)病理：至少有1個器官或組織的小血管阻塞的組織病理學依據(要求病理診斷有血管栓塞的證據，偶爾可并發(fā)血管炎表現)；(4)實驗室檢查：抗磷脂抗體(LA和/或aCL和/或抗β2GPI)陽性持續(xù)6周以上(若發(fā)病前未診斷APS，則要求aPL陽性不少于2次、持續(xù)時間不短于6周)。確診的CAPS要求滿足上述4點?？赡艿腃APS包括4種情況：(1)有上述4條表現，但只有2個器官、系統(tǒng)和/或組織受累；(2)有上述4條表現，但患者發(fā)病早期即死亡、抗體陽性不足6周；(3)僅滿足上述(1)(2)(4)；(4)僅滿足上述(1)(3)(4)，第3個臨床事件在使用抗凝藥物的情況下在1周后、但1月內出現[3]。

本研究納入的13例CAPS住院患者中，11例為確診CAPS，2例為可能CAPS。本研究對患者的人口學數據、臨床表現、實驗室檢查、治療和結局進行統(tǒng)計與分析，并與國際CAPS隊列進行比較。

2 結果

2.1 基本資料

研究共納入2015年1月至2018年12月北京協和醫(yī)院診治的13例CAPS住院患者(表1)。13例患者CAPS發(fā)病平均年齡(33.8±13.0)歲；男性8例(62%)，女性5例(38%)；其中7例(54%)患者APS的首發(fā)表現即為CAPS。本研究患者中原發(fā)APS 8例，占62%；5例繼發(fā)APS患者中，3例(23%)繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus， SLE)，2例(15%)繼發(fā)于其他結締組織病(connective tissue diseoise, CTD)。本組患者基本資料及誘發(fā)因素與國際CAPS Registry的對比見表2。

2.2 誘因

13例患者均有一次CAPS發(fā)作。其中7例(54%)患者CAPS的誘發(fā)因素是感染，包括5例肺部感染、1例膽系感染和1例泌尿系感染；有3例患者由于停用華法令或INR不達標而誘發(fā)CAPS，占23%；有2例女性患者由妊娠誘發(fā)CAPS，占15%；另有1例患者在腸系膜上動脈切開取栓術后出現CAPS表現，占8%(表2)。

2.3 臨床表現

經典的APS以大、中血管血栓栓塞為主，而CAPS大血管病變少見、以微血管血栓栓塞為主，因廣泛的微血栓栓塞事件導致急性多器官功能障礙。Cervera總結CAPS Registry 500例患者的受累系統(tǒng)：腎臟受累占73%，主要為腎功能衰竭，可伴蛋白尿、高血壓、血尿；肺臟受累為60%，主要表現為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS),肺栓塞及彌漫性肺泡出血等；中樞神經系統(tǒng)受累56%，多表現為腦梗塞，也可表現為顱內靜脈血栓、腦炎或癲癇；心臟受累為50%，可表現為心梗、心肌炎、心衰、Libman Sacks心內膜炎等；皮膚受累為47%，可有壞疽、潰瘍、紫癜、網狀青斑等；肝臟受累為39%，可有肝酶升高、黃疸、肝臟腫大、肝衰等；外周血栓占37%，可出現動脈及靜脈血栓；胃腸道受累占24%，可出現消化道出血、結腸炎等；脾臟(18%)及腎上腺(10%)均可出現梗死灶。此外，眼部受累可表現為前部缺血性視神經病(anterior ischemic optic neuropathy AION)及視神經炎，膽囊受累可出現膽囊梗死、無石性膽囊炎等。本研究主要對CAPS的受累系統(tǒng)進行統(tǒng)計。本組患者臨床累及的系統(tǒng)主要是心臟(11例，85%)、腎臟(11例，85%)、神經系統(tǒng)(8例，62%)，其他受累器官包括皮膚(5例)、肺(5例)、眼(4例)、肝臟(3例)、外周血栓(3例)、胃腸道(2例)、膽囊(1例)、脾(1例)和腎上腺(1例)。本組患者臨床表現及檢驗結果與國際CAPS Registry的對比見表3。

表1 北京協和醫(yī)院13例CAPS患者的臨床資料、治療及結局Table 1 Clinical manifestations, treatment, and outcome of 13 CAPS patients from PUMCH

PLT:血小板； HGB:血紅蛋白； TMA:血栓性微血管病變； LA:狼瘡抗凝物； aCL:抗心磷脂抗體； aβ2GPI:抗β2糖蛋白Ⅰ抗體；CTX:環(huán)磷酰胺； IVIG:靜脈注射人免疫球蛋白； MMF:嗎替麥考酚酯；SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡; RTX:美羅華; CTD:結締組織病

表2 北京協和醫(yī)院CAPS患者與CAPS Registry基本資料、分類及誘發(fā)因素對比Table 2 Comparison of demographic data, classification,and precipitating factors between CAPS patients from PUMCH and CAPS Registry

CAPS:災難性抗磷脂綜合征;APS:抗磷脂綜合征;SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡

表3 北京協和醫(yī)院CAPS患者與CAPS Registry臨床表現及檢驗結果對比Table 3 Comparison of organs involvement and laboratory results between CAPS patients from PUMCH and CAPS Registry

CAPS:災難性抗磷脂綜合征;aCL:抗心膦脂抗體;aβ2GPI:抗β2糖蛋白Ⅰ抗體

2.4 實驗室檢查

貧血見于12例患者(92%)，血小板減低見于11例患者(85%)，5例患者出現了血栓性微血管病變(thrombotic microangiopathy, TMA; 38%)。抗磷脂抗體譜方面，狼瘡抗凝物陽性者10例(77%)，抗心磷脂抗體陽性8例(62%)，抗β2糖蛋白抗體陽性10例(77%)，三者均為陽性者6例(46%)。

2.5 治療

大部分患者都接受了抗凝(11例，85%)和糖皮質激素治療(12例，92%)，其中抗凝為低分子肝素或華法令，激素劑量為大劑量[1 mg/(kg·d)]或沖擊劑量(1 g/d×3 d)。8例(62%)患者使用了丙種球蛋白(intravenous immune globulin，IVIG)，6例(46%)進行了血漿置換治療。共10例(77%)患者采用了“激素+抗凝+血漿置換和/或IVIG”三聯療法，其中5例(38%)同時給予血漿置換和IVIG。免疫抑制劑方面，8例患者接受了環(huán)磷酰胺(CTX)，2例患者使用了嗎替麥考酚酯(MMF)。另有2例難治性APS患者嘗試了美羅華治療。本院CAPS患者及國際CAPS Registry的治療及結局對比見表4。

表4 北京協和醫(yī)院CAPS患者與CAPS Registry治療及結局對比Table 4 Comparison of treatment and progrosis between CAPS patients from PUMCH and CAPS registry

IVIG:靜脈注射人免疫球蛋白

圖 1 感染與非感染誘發(fā)CAPS活動患者的生存曲線Fig 1 Kaplan-meier survival curve of CAPS patients

2.6 臨床結局

6例患者治療無效死亡，其中4例接受了激素+抗凝+血漿置換和/或IVIG的標準治療方案，另2例患者CAPS為首發(fā)表現，由于病情較重，尚未進行綜合強化治療即死亡。即便治療已較為規(guī)范，這組CAPS患者的病死率仍高達46%，尤其是在感染誘發(fā)疾病活動組，病死率更高達57%(4/7)。圖1對比了感染誘發(fā)組及非感染誘發(fā)組，可以看出感染誘發(fā)組患者的預后更差。6例死亡患者的生存時間均小于8周；7例存活患者平均隨訪26.1月，尚無死亡病例。

3 討論

CAPS常在短期內出現血管栓塞和多器官功能衰竭，因發(fā)病急、病情重、死亡率高、抗磷脂抗體陽性，故命名為CAPS。北京協和醫(yī)院免疫內科2015年至2018年共收治13例CAPS患者，與歐洲CAPS Registry進行對比，可以看出兩組患者的基本特征差異不大。均是以年輕患者為主，男女均有。原發(fā)APS占60%～70%，繼發(fā)APS中以SLE為主。CAPS的疾病活動多數存在誘因，超過50%的患者由感染誘發(fā)。

CAPS患者的典型臨床表現是在短期內出現多臟器功能衰竭，國內外數據并無不同。在CAPS Registry的500例CAPS患者臨床表現分析中，常見受累器官為腎臟、肺、神經系統(tǒng)、心臟和皮膚，與本中心CAPS患者的受累臟器分布基本一致。上述受累系統(tǒng)中，臨床表現并非由于大血管栓塞事件所致，更多的是由于CAPS的微血栓形成和炎癥反應導致器官功能衰竭。

血栓性微血管病變(thrombotic microangiopathy，TMA)除了CAPS，也可見于血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)、溶血尿毒綜合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)、HELLP綜合征(hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelet syndrome)等[7]，其臨床表現相似，且感染可導致抗磷脂抗體一過性、低滴度升高[8]，鑒別診斷困難。但抗磷脂抗體的持續(xù)、高滴度陽性對于CAPS的診斷十分重要[9]，也被認為是CAPS多系統(tǒng)血栓形成的原因。已有研究發(fā)現，APS患者3種抗磷脂抗體(狼瘡抗凝物、抗β2GPI、抗aCL)均為陽性的患者CAPS發(fā)病率更高，并且CAPS患者較APS患者抗體滴度更高[10]。血小板直接參與微血栓形成導致器官功能衰竭，血小板減低往往先于CAPS的臨床表現，可能是APS患者進展為CAPS的信號[11]。

對于CAPS的治療，既需要抑制血栓形成，也需要控制炎癥反應[12]。根據第14屆抗磷脂抗體國際會議的建議，CAPS的治療首選“抗凝+激素+血漿置換和/或靜脈注射丙種球蛋白”的三聯療法[9]，并發(fā)SLE或其他自身免疫性疾病的患者可能從四聯療法(即三聯療法聯合環(huán)磷酰胺)中獲益，難治性CAPS患者可考慮使用利妥昔單抗(RTX)[13]或依庫珠單抗[14]。但并無指南指導如何進行三聯治療，包括何時進行血漿置換、激素劑量及減量方案、IVIG的劑量及療程等。有中心經驗報道，血漿置換和IVIG應同時給予，如只有條件采用一項，血漿置換優(yōu)于IVIG[10]。本中心有10例(77%)患者接受了經典三聯療法，治療相對規(guī)范。

CAPS預后極差，國際隊列研究病死率為33%，繼發(fā)于SLE的CAPS患者病死率高達48%[5]。本組患者即便治療規(guī)范，仍有高達46%的病死率，且死亡患者的生存時間均未超過8周。而如能早期控制住病情，患者的遠期生存尚佳，存活患者平均隨訪26月，目前仍無死亡病例，提示早期控制病情，才有可能改善患者預后。

文獻報道，繼發(fā)于SLE或有腎、脾、肺、腎上腺任一臟器受累的患者預后較差[15]。本研究尤其關注患者的CAPS病情活動是否由感染誘發(fā)，通過對比兩組患者的生存曲線發(fā)現，感染誘發(fā)組預后更差，死亡率可高達57%。提示應在早期更積極的加強抗感染治療[16]。

本研究的不足在于隊列較小，患者例數少。隨著診治經驗的不斷積累，希望能夠更多的分享來自中國的數據。

綜上所述，CAPS患者病情危重、預后極差，國內外并無顯著不同。本研究發(fā)現，早期控制病情有助于提高遠期預后；感染誘發(fā)的患者預后更差，需早期積極加強抗感染治療。