黃 璨，趙久良，王 遷，李夢濤，田新平，曾小峰

抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是以血栓事件、病理妊娠和抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL)持續(xù)陽性為特征的一組自身免疫性疾病，是一種常見的易栓癥，其血栓事件可累及動脈和靜脈系統(tǒng)[1]。災(zāi)難性抗磷脂綜合征(catastrophic antiphospholipid syndr-ome, CAPS)是最嚴重的特殊類型，發(fā)生于約1%的APS患者[2]。它最早于1992年由Asherson等[3]進行描述，10例aPL陽性患者在幾小時至幾天的時間內(nèi)出現(xiàn)血管栓塞和急性多器官功能衰竭，并由于壞死組織釋放炎癥因子，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征。目前認為，CAPS主要以微血管內(nèi)血栓形成為特點，在短期內(nèi)形成血栓風(fēng)暴及炎癥風(fēng)暴，累及全身臟器[4]。即便經(jīng)積極救治，CAPS患者死亡率仍高達37%[5]。

由于CAPS發(fā)病率低、病死率高，研究非常困難。國際上對于CAPS的研究依托于2000年歐洲抗磷脂抗體論壇(European Forum on Antiphospholipid Antibodies)成立的國際CAPS隊列，也稱CAPS Registry[6]，截止2014年，該隊列已收集了500例CAPS患者[5]，但國際上較少有來自中國的CAPS數(shù)據(jù)。

本研究回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院CAPS患者，收集患者的人口學(xué)數(shù)據(jù)、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療及結(jié)局數(shù)據(jù)，分享診治經(jīng)驗。

1 研究方法

CAPS的診斷標準于2003年由歐洲CAPS項目小組提出，其中包含4條具體標準：(1)臨床表現(xiàn)：累及3個及以上的器官、系統(tǒng)和/或組織(血管栓塞需具有影像學(xué)證據(jù)，腎臟受累要求肌酐上升>50%、血壓>180/100 mmHg和/或尿蛋白>0.5g/24 h)；(2)起病：各臨床表現(xiàn)同時或于1周內(nèi)相繼出現(xiàn)；(3)病理：至少有1個器官或組織的小血管阻塞的組織病理學(xué)依據(jù)(要求病理診斷有血管栓塞的證據(jù)，偶爾可并發(fā)血管炎表現(xiàn))；(4)實驗室檢查：抗磷脂抗體(LA和/或aCL和/或抗β2GPI)陽性持續(xù)6周以上(若發(fā)病前未診斷APS，則要求aPL陽性不少于2次、持續(xù)時間不短于6周)。確診的CAPS要求滿足上述4點。可能的CAPS包括4種情況：(1)有上述4條表現(xiàn)，但只有2個器官、系統(tǒng)和/或組織受累；(2)有上述4條表現(xiàn)，但患者發(fā)病早期即死亡、抗體陽性不足6周；(3)僅滿足上述(1)(2)(4)；(4)僅滿足上述(1)(3)(4)，第3個臨床事件在使用抗凝藥物的情況下在1周后、但1月內(nèi)出現(xiàn)[3]。

本研究納入的13例CAPS住院患者中，11例為確診CAPS，2例為可能CAPS。本研究對患者的人口學(xué)數(shù)據(jù)、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療和結(jié)局進行統(tǒng)計與分析，并與國際CAPS隊列進行比較。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

研究共納入2015年1月至2018年12月北京協(xié)和醫(yī)院診治的13例CAPS住院患者(表1)。13例患者CAPS發(fā)病平均年齡(33.8±13.0)歲；男性8例(62%)，女性5例(38%)；其中7例(54%)患者APS的首發(fā)表現(xiàn)即為CAPS。本研究患者中原發(fā)APS 8例，占62%；5例繼發(fā)APS患者中，3例(23%)繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus， SLE)，2例(15%)繼發(fā)于其他結(jié)締組織病(connective tissue diseoise, CTD)。本組患者基本資料及誘發(fā)因素與國際CAPS Registry的對比見表2。

2.2 誘因

13例患者均有一次CAPS發(fā)作。其中7例(54%)患者CAPS的誘發(fā)因素是感染，包括5例肺部感染、1例膽系感染和1例泌尿系感染；有3例患者由于停用華法令或INR不達標而誘發(fā)CAPS，占23%；有2例女性患者由妊娠誘發(fā)CAPS，占15%；另有1例患者在腸系膜上動脈切開取栓術(shù)后出現(xiàn)CAPS表現(xiàn)，占8%(表2)。

2.3 臨床表現(xiàn)

經(jīng)典的APS以大、中血管血栓栓塞為主，而CAPS大血管病變少見、以微血管血栓栓塞為主，因廣泛的微血栓栓塞事件導(dǎo)致急性多器官功能障礙。Cervera總結(jié)CAPS Registry 500例患者的受累系統(tǒng)：腎臟受累占73%，主要為腎功能衰竭，可伴蛋白尿、高血壓、血尿；肺臟受累為60%，主要表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS),肺栓塞及彌漫性肺泡出血等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累56%，多表現(xiàn)為腦梗塞，也可表現(xiàn)為顱內(nèi)靜脈血栓、腦炎或癲癇；心臟受累為50%，可表現(xiàn)為心梗、心肌炎、心衰、Libman Sacks心內(nèi)膜炎等；皮膚受累為47%，可有壞疽、潰瘍、紫癜、網(wǎng)狀青斑等；肝臟受累為39%，可有肝酶升高、黃疸、肝臟腫大、肝衰等；外周血栓占37%，可出現(xiàn)動脈及靜脈血栓；胃腸道受累占24%，可出現(xiàn)消化道出血、結(jié)腸炎等；脾臟(18%)及腎上腺(10%)均可出現(xiàn)梗死灶。此外，眼部受累可表現(xiàn)為前部缺血性視神經(jīng)病(anterior ischemic optic neuropathy AION)及視神經(jīng)炎，膽囊受累可出現(xiàn)膽囊梗死、無石性膽囊炎等。本研究主要對CAPS的受累系統(tǒng)進行統(tǒng)計。本組患者臨床累及的系統(tǒng)主要是心臟(11例，85%)、腎臟(11例，85%)、神經(jīng)系統(tǒng)(8例，62%)，其他受累器官包括皮膚(5例)、肺(5例)、眼(4例)、肝臟(3例)、外周血栓(3例)、胃腸道(2例)、膽囊(1例)、脾(1例)和腎上腺(1例)。本組患者臨床表現(xiàn)及檢驗結(jié)果與國際CAPS Registry的對比見表3。

表1 北京協(xié)和醫(yī)院13例CAPS患者的臨床資料、治療及結(jié)局Table 1 Clinical manifestations, treatment, and outcome of 13 CAPS patients from PUMCH

PLT:血小板； HGB:血紅蛋白； TMA:血栓性微血管病變； LA:狼瘡抗凝物； aCL:抗心磷脂抗體； aβ2GPI:抗β2糖蛋白Ⅰ抗體；CTX:環(huán)磷酰胺； IVIG:靜脈注射人免疫球蛋白； MMF:嗎替麥考酚酯；SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡; RTX:美羅華; CTD:結(jié)締組織病

表2 北京協(xié)和醫(yī)院CAPS患者與CAPS Registry基本資料、分類及誘發(fā)因素對比Table 2 Comparison of demographic data, classification,and precipitating factors between CAPS patients from PUMCH and CAPS Registry

CAPS:災(zāi)難性抗磷脂綜合征;APS:抗磷脂綜合征;SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡

表3 北京協(xié)和醫(yī)院CAPS患者與CAPS Registry臨床表現(xiàn)及檢驗結(jié)果對比Table 3 Comparison of organs involvement and laboratory results between CAPS patients from PUMCH and CAPS Registry

CAPS:災(zāi)難性抗磷脂綜合征;aCL:抗心膦脂抗體;aβ2GPI:抗β2糖蛋白Ⅰ抗體

2.4 實驗室檢查

貧血見于12例患者(92%)，血小板減低見于11例患者(85%)，5例患者出現(xiàn)了血栓性微血管病變(thrombotic microangiopathy, TMA; 38%)?？沽字贵w譜方面，狼瘡抗凝物陽性者10例(77%)，抗心磷脂抗體陽性8例(62%)，抗β2糖蛋白抗體陽性10例(77%)，三者均為陽性者6例(46%)。

2.5 治療

大部分患者都接受了抗凝(11例，85%)和糖皮質(zhì)激素治療(12例，92%)，其中抗凝為低分子肝素或華法令，激素劑量為大劑量[1 mg/(kg·d)]或沖擊劑量(1 g/d×3 d)。8例(62%)患者使用了丙種球蛋白(intravenous immune globulin，IVIG)，6例(46%)進行了血漿置換治療。共10例(77%)患者采用了“激素+抗凝+血漿置換和/或IVIG”三聯(lián)療法，其中5例(38%)同時給予血漿置換和IVIG。免疫抑制劑方面，8例患者接受了環(huán)磷酰胺(CTX)，2例患者使用了嗎替麥考酚酯(MMF)。另有2例難治性APS患者嘗試了美羅華治療。本院CAPS患者及國際CAPS Registry的治療及結(jié)局對比見表4。

表4 北京協(xié)和醫(yī)院CAPS患者與CAPS Registry治療及結(jié)局對比Table 4 Comparison of treatment and progrosis between CAPS patients from PUMCH and CAPS registry

IVIG:靜脈注射人免疫球蛋白

圖 1 感染與非感染誘發(fā)CAPS活動患者的生存曲線Fig 1 Kaplan-meier survival curve of CAPS patients

2.6 臨床結(jié)局

6例患者治療無效死亡，其中4例接受了激素+抗凝+血漿置換和/或IVIG的標準治療方案，另2例患者CAPS為首發(fā)表現(xiàn)，由于病情較重，尚未進行綜合強化治療即死亡。即便治療已較為規(guī)范，這組CAPS患者的病死率仍高達46%，尤其是在感染誘發(fā)疾病活動組，病死率更高達57%(4/7)。圖1對比了感染誘發(fā)組及非感染誘發(fā)組，可以看出感染誘發(fā)組患者的預(yù)后更差。6例死亡患者的生存時間均小于8周；7例存活患者平均隨訪26.1月，尚無死亡病例。

3 討論

CAPS常在短期內(nèi)出現(xiàn)血管栓塞和多器官功能衰竭，因發(fā)病急、病情重、死亡率高、抗磷脂抗體陽性，故命名為CAPS。北京協(xié)和醫(yī)院免疫內(nèi)科2015年至2018年共收治13例CAPS患者，與歐洲CAPS Registry進行對比，可以看出兩組患者的基本特征差異不大。均是以年輕患者為主，男女均有。原發(fā)APS占60%～70%，繼發(fā)APS中以SLE為主。CAPS的疾病活動多數(shù)存在誘因，超過50%的患者由感染誘發(fā)。

CAPS患者的典型臨床表現(xiàn)是在短期內(nèi)出現(xiàn)多臟器功能衰竭，國內(nèi)外數(shù)據(jù)并無不同。在CAPS Registry的500例CAPS患者臨床表現(xiàn)分析中，常見受累器官為腎臟、肺、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和皮膚，與本中心CAPS患者的受累臟器分布基本一致。上述受累系統(tǒng)中，臨床表現(xiàn)并非由于大血管栓塞事件所致，更多的是由于CAPS的微血栓形成和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致器官功能衰竭。

血栓性微血管病變(thrombotic microangiopathy，TMA)除了CAPS，也可見于血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)、溶血尿毒綜合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)、HELLP綜合征(hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelet syndrome)等[7]，其臨床表現(xiàn)相似，且感染可導(dǎo)致抗磷脂抗體一過性、低滴度升高[8]，鑒別診斷困難。但抗磷脂抗體的持續(xù)、高滴度陽性對于CAPS的診斷十分重要[9]，也被認為是CAPS多系統(tǒng)血栓形成的原因。已有研究發(fā)現(xiàn)，APS患者3種抗磷脂抗體(狼瘡抗凝物、抗β2GPI、抗aCL)均為陽性的患者CAPS發(fā)病率更高，并且CAPS患者較APS患者抗體滴度更高[10]。血小板直接參與微血栓形成導(dǎo)致器官功能衰竭，血小板減低往往先于CAPS的臨床表現(xiàn)，可能是APS患者進展為CAPS的信號[11]。

對于CAPS的治療，既需要抑制血栓形成，也需要控制炎癥反應(yīng)[12]。根據(jù)第14屆抗磷脂抗體國際會議的建議，CAPS的治療首選“抗凝+激素+血漿置換和/或靜脈注射丙種球蛋白”的三聯(lián)療法[9]，并發(fā)SLE或其他自身免疫性疾病的患者可能從四聯(lián)療法(即三聯(lián)療法聯(lián)合環(huán)磷酰胺)中獲益，難治性CAPS患者可考慮使用利妥昔單抗(RTX)[13]或依庫珠單抗[14]。但并無指南指導(dǎo)如何進行三聯(lián)治療，包括何時進行血漿置換、激素劑量及減量方案、IVIG的劑量及療程等。有中心經(jīng)驗報道，血漿置換和IVIG應(yīng)同時給予，如只有條件采用一項，血漿置換優(yōu)于IVIG[10]。本中心有10例(77%)患者接受了經(jīng)典三聯(lián)療法，治療相對規(guī)范。

CAPS預(yù)后極差，國際隊列研究病死率為33%，繼發(fā)于SLE的CAPS患者病死率高達48%[5]。本組患者即便治療規(guī)范，仍有高達46%的病死率，且死亡患者的生存時間均未超過8周。而如能早期控制住病情，患者的遠期生存尚佳，存活患者平均隨訪26月，目前仍無死亡病例，提示早期控制病情，才有可能改善患者預(yù)后。

文獻報道，繼發(fā)于SLE或有腎、脾、肺、腎上腺任一臟器受累的患者預(yù)后較差[15]。本研究尤其關(guān)注患者的CAPS病情活動是否由感染誘發(fā)，通過對比兩組患者的生存曲線發(fā)現(xiàn)，感染誘發(fā)組預(yù)后更差，死亡率可高達57%。提示應(yīng)在早期更積極的加強抗感染治療[16]。

本研究的不足在于隊列較小，患者例數(shù)少。隨著診治經(jīng)驗的不斷積累，希望能夠更多的分享來自中國的數(shù)據(jù)。

綜上所述，CAPS患者病情危重、預(yù)后極差，國內(nèi)外并無顯著不同。本研究發(fā)現(xiàn)，早期控制病情有助于提高遠期預(yù)后；感染誘發(fā)的患者預(yù)后更差，需早期積極加強抗感染治療。