國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心及CREDIT專家共識(shí)組

吳嬋媛，曾小峰

锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液(以下簡(jiǎn)稱“99Tc-MDP”)為中國(guó)原研藥物，被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等風(fēng)濕免疫病，能夠靶向濃聚在異常骨代謝的骨組織部位，調(diào)節(jié)骨免疫，增加骨密度，修復(fù)骨微結(jié)構(gòu)，起到治療作用[1-4]。

自2000年上市以來(lái)，99Tc-MDP廣泛應(yīng)用于RA等的治療，積累了大量的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。根據(jù)國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心(CRDC)的統(tǒng)計(jì)，2017年99Tc-MDP在中國(guó)RA患者中的使用率為7.7%。

為了在臨床上更加科學(xué)、合理和規(guī)范的使用99Tc-MDP，使更多的患者獲益，特制定本專家共識(shí)(表1)，共識(shí)產(chǎn)生過(guò)程見(jiàn)附件。

1 99Tc-MDP可用于治療RA

99Tc-MDP具有抗炎鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)、延緩骨質(zhì)破壞進(jìn)展的作用，可以抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-3的表達(dá)；還可以上調(diào)抗炎細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)和IL-10。這些作用機(jī)制是治療RA的重要基礎(chǔ)[5-6]。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)及臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示經(jīng)99Tc-MDP治療后，RA患者的晨僵時(shí)間、壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、醫(yī)生對(duì)病情的評(píng)估等臨床指標(biāo)均有顯著改善，血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥指標(biāo)明顯下降[7]。

2 99Tc-MDP聯(lián)合傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥物(csDMARDs)治療RA的療效可能優(yōu)于單獨(dú)使用csDMARDs

1項(xiàng)納入177例活動(dòng)性RA患者的雙盲雙模擬RCT多中心研究顯示：聯(lián)合組(99Tc-MDP 聯(lián)合MTX)59例， MTX組59例，99Tc-MDP組59例，治療48周后ACR20分別為77.97%，69.49%， 50.85%(三組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.001 4),聯(lián)合組的有效率優(yōu)于單藥治療組。影像學(xué)評(píng)價(jià)(即48周時(shí)總Sharp評(píng)分較基線值的變化)顯示聯(lián)合組改善尤為明顯，總分降低(3.57±1.71)分， MTX組總分增加(0.93±1.53)分。各組藥物之間總的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究表明99Tc-MDP與MTX聯(lián)合治療RA患者具有顯著的療效和良好的安全性。99Tc-MDP與MTX聯(lián)合治療對(duì)RA影像學(xué)改善明顯，對(duì)骨侵蝕具有修復(fù)作用。

表1 锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液在RA中的應(yīng)用共識(shí)要點(diǎn)Table 1 Chinese expert consensus of 99Tc-methylene diphosphonate in treatment of rheumatoid arthritis

通過(guò)對(duì)13項(xiàng)RCT研究，對(duì)共933例(99Tc-MDP聯(lián)合csDMARDs組467例，單用csDMARDs組466例)RA患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明99Tc-MDP聯(lián)合csDMARDs治療RA的總有效率優(yōu)于單用csDMARDs組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=6.44，95% CI(4.19，9.90)，P<0.01][8]。在改善晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)的臨床癥狀方面及改善ESR、CRP和類風(fēng)濕因子(RF)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面均優(yōu)于單用csDMARDs治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 并發(fā)骨質(zhì)疏松的RA患者應(yīng)用99Tc-MDP治療可能更多獲益

多項(xiàng)臨床對(duì)照研究顯示，對(duì)于RA并發(fā)骨質(zhì)疏松患者，99Tc-MDP既可控制RA病情活動(dòng)，又可緩解骨質(zhì)疏松所致的骨痛，改善骨密度[9-10]。

4 99Tc-MDP治療RA的最佳劑量和療程需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)確定

目前推薦用藥劑量和療程為11～22 mg/d(2～4套/d)(建議單日使用劑量不要超過(guò)22 mg)，持續(xù)用藥7～14 d為1個(gè)療程，單療程建議不少于165 mg(30套)，平均3個(gè)療程/年；同時(shí)建議從治療次年開(kāi)始，每年進(jìn)行一個(gè)療程的治療，以維持療效。根據(jù)CRDC數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，按推薦劑量和療程用藥，可緩解臨床癥狀。文獻(xiàn)報(bào)道，每月應(yīng)用不少于165 mg(30套)，連續(xù)治療3個(gè)月，能夠顯著降低RA疾病活動(dòng)度、改善關(guān)節(jié)功能[11-13]。

5 99Tc-MDP總體安全性良好

99Tc-MDP所含99Tc是穩(wěn)定的同位素，放射性劑量水平低，在運(yùn)輸、配制、使用中對(duì)人體無(wú)輻射損傷[14-15]。

通過(guò)對(duì)12項(xiàng)RCT研究比較99Tc-MDP聯(lián)合csDMARDs組與單用csDMARDs組治療RA的不良反應(yīng)發(fā)生率，共704例患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率相似[OR=0.91，95% CI(0.58，1.41)，P=0.67]，即99Tc-MDP聯(lián)合csDMARDs治療RA在療效肯定的情況下，并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。與99Tc-MDP相關(guān)的不良反應(yīng)主要有局部皮疹和靜脈炎，一般程度較輕，多在更換輸液部位及減慢滴速后，可自然緩解[8]。偶有患者使用99Tc-MDP后出現(xiàn)一過(guò)性的轉(zhuǎn)氨酶升高和可逆性腎功能損害，停藥、對(duì)癥治療后可好轉(zhuǎn)。

臨床中應(yīng)避免99Tc-MDP與其他藥物同時(shí)輸注，如需連續(xù)輸液，換液時(shí)必須使用生理鹽水沖管。

6 99Tc-MDP具有潛在的其他適應(yīng)證，但需更多臨床證據(jù)

文獻(xiàn)報(bào)道99Tc-MDP對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等具有治療作用[16-20]，但尚需高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)和結(jié)果驗(yàn)證，因此有必要進(jìn)行規(guī)范的臨床資料收集和用藥療效評(píng)估。未來(lái)會(huì)繼續(xù)觀察99Tc-MDP對(duì)骨保護(hù)的遠(yuǎn)期療效。

國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心及CREDIT專家共識(shí)組成員(按姓氏筆劃排序)：

王友蓮 江西省人民醫(yī)院

方勇飛 陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院

古潔若 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院

左曉霞 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院

孫凌云 南京鼓樓醫(yī)院

劉 毅 四川大學(xué)華西醫(yī)院

劉升云 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

張卓莉 北京大學(xué)第一醫(yī)院

肖衛(wèi)國(guó) 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

吳振彪 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院

李夢(mèng)濤 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

李小峰 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院

武麗君 新疆維吾爾族自治區(qū)人民醫(yī)院

宮笑微 齊齊哈爾市第一醫(yī)院

徐 健 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

陶 怡 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

陳進(jìn)偉 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

黃慈波 北京醫(yī)院

曾小峰 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院