王 帥,梅 麗,呂 明,郭黎黎

(1.吉林省腫瘤醫(yī)院 病理科,吉林 長(zhǎng)春130012；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 聯(lián)合超聲科)

1970年Hamperl[1]首次描述了乳腺腺肌上皮瘤(AME),認(rèn)為該疾病是由腺上皮和肌上皮共同增生形成的良性腫瘤。隨著進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),這類(lèi)疾病表現(xiàn)為乳腺導(dǎo)管和小管內(nèi)上皮不同程度的增生,伴有周?chē)嘣钚曰驈浡笮位蛄⒎叫渭∩掀ぜ?xì)胞增生,增生的肌上皮細(xì)胞形態(tài)多樣,有時(shí)需要通過(guò)免疫組織化學(xué)標(biāo)記才能區(qū)別,因此曾有人定義該疾病為乳腺上皮-肌上皮病變。在2012年世界衛(wèi)生組織出版的乳腺腫瘤分類(lèi)中明確把這類(lèi)疾病定義為乳腺上皮-肌上皮和肌上皮病變,鏡下可見(jiàn)乳腺導(dǎo)管和(或)小管內(nèi)上皮與肌上皮這兩類(lèi)細(xì)胞構(gòu)成的病變。由于該疾病較少見(jiàn),故臨床病理診斷中容易誤診,本文總結(jié)10例乳腺上皮-肌上皮病變,通過(guò)探討臨床影像學(xué)、病理形態(tài)及免疫組化標(biāo)記特點(diǎn)來(lái)認(rèn)識(shí)及分析該疾病。

1 材料與方法

1. 1 臨床資料查閱2012年-2017年我科明確診斷的乳腺上皮-肌上皮病變患者10例,年齡 27-40歲(表1)?；颊咭话銦o(wú)明顯癥狀,大部分為體檢或無(wú)意中發(fā)現(xiàn),個(gè)別患者出現(xiàn)乳頭溢液。超聲表現(xiàn)為低回聲區(qū),一般邊界尚清,其中1例為囊實(shí)性回聲,邊界清,磁共振乳腺平掃加增強(qiáng)加彌散顯示:乳腺內(nèi)可見(jiàn)囊實(shí)性腫物-實(shí)性部分向腔內(nèi)突出狀,T1WI呈略低-略高信號(hào),T2WI呈等-明顯高信號(hào),高b值DWI上呈環(huán)形高-實(shí)性部分結(jié)節(jié)狀高信號(hào),ADCmap呈高-實(shí)性部分呈略低信號(hào)(低信號(hào)部分ADC值約0.882×10-3s/mm2；高信號(hào)部分ADC值約2.070×10-3s/mm2),動(dòng)態(tài)增強(qiáng)早期呈不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化,局部可見(jiàn)壁結(jié)節(jié),呈明顯強(qiáng)化,病灶內(nèi)其余部分未見(jiàn)確切強(qiáng)化,病灶整體長(zhǎng)徑約2.7 cm(SE701,IM36),多點(diǎn)測(cè)量時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線呈早期迅速上升后平臺(tái)型(圖1)。

10例乳腺上皮-肌上皮病變臨床病理資料

圖1 T1WI呈低信號(hào),T2WI及壓水呈高信號(hào),DWI上呈低信號(hào),增強(qiáng)后少許囊壁強(qiáng)化

1.2 方法全部病例均通過(guò)手術(shù)切除完整送檢,離體后30分鐘內(nèi)用10%的中性福爾馬林固定液剖開(kāi)固定12-24小時(shí),常規(guī)石蠟包埋, 行HE染色和相應(yīng)的免疫組織化學(xué)染色。免疫組織化學(xué)染色采用 ENVISION 兩步法,全部抗體均通過(guò)全自動(dòng)免疫組化染色儀進(jìn)行染色(羅氏VENTANA)。免疫組化抗體均購(gòu)自北京中杉金橋公司:CK、Vim、P63、Ki67、S-100、CK14、CK5/6、CD10、CgA、Syn、ER、PR、Calponin。

2 結(jié)果

2.1 大體檢查腫瘤直徑 1.8-2.7 cm不等,切面灰白或灰紅色,質(zhì)地軟,局部可見(jiàn)囊性區(qū)。

2.2 鏡下檢查乳腺導(dǎo)管和小管內(nèi)上皮不同程度的增生,伴有周?chē)嘣钚曰驈浡笮位蛄⒎叫渭∩掀ぜ?xì)胞增生(圖2、3)。乳腺導(dǎo)管和小管內(nèi)腺上皮呈立方形或矮柱狀,有部分病例可見(jiàn)頂漿分泌,胞漿嗜酸性,核仁細(xì)小或不明顯,缺乏異型性,部分腺管內(nèi)上皮呈乳頭狀增生。肌上皮表現(xiàn)出形態(tài)多樣,可呈透明胞漿樣、嗜酸性或漿細(xì)胞樣(玻璃樣變),排列方式也成多樣性,如:巢狀、梁狀、片狀或條索狀。常常表現(xiàn)為腺管周?chē)錾募∩掀こ是薁罨蛱仔錁釉錾?/p>

2.3 免疫組化病變中增生的腺上皮CK、CK7強(qiáng)陽(yáng)性,CK5/6(圖4)、EMA、ER、PR均有不同程度的陽(yáng)性表達(dá),增生的肌上皮免疫組化標(biāo)記SMA、P63(圖5)、CD10、Calponin(圖6),但CK呈弱陽(yáng)性(圖7)。ER、PR均呈陰性表達(dá)。Ki67大部分低表達(dá)。

3 討論

乳腺肌上皮和上皮-肌上皮病變的譜系相對(duì)較廣,僅僅單純的肌上皮細(xì)胞增生可以見(jiàn)于許多種乳腺良性增生性疾病中,如腺病、復(fù)雜硬化性增生和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤等。當(dāng)病變呈灶狀或彌漫性改變時(shí)稱(chēng)為肌上皮增生病,又稱(chēng)腺肌上皮瘤病。腺肌上皮瘤多為老年女性,常為單發(fā)、界限清楚的無(wú)痛性腫塊,多發(fā)生在乳腺的外周部。切除不凈可復(fù)發(fā)。大體腫瘤界限清楚、較硬,可呈分葉狀或結(jié)節(jié)狀,平均直徑1-2.5 cm,可見(jiàn)小囊腔。乳腺肌上皮瘤極罕見(jiàn),通常采用擴(kuò)大切除。大體腫瘤通常界限清楚,邊緣不規(guī)則,質(zhì)硬,可有灶性出血。多形性腺瘤在乳腺罕見(jiàn),主要見(jiàn)于老年女性。約26%的多形性腺瘤伴有導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤,少數(shù)病例可有復(fù)發(fā)。

單純的肌上皮細(xì)胞增生,鏡下顯示肌上皮數(shù)目增多,細(xì)胞體積增大,呈圓形、卵圓形或短梭形,胞漿透明或嗜酸性。細(xì)胞核呈卵圓形或梭形。當(dāng)肌上皮和腺上皮均呈單層增生時(shí),細(xì)胞密度增加,腺管清楚地呈現(xiàn)雙層細(xì)胞圖像,當(dāng)單純肌上皮增生時(shí),腺管可以被擠壓的變狹長(zhǎng),這時(shí)腺上皮一般不明顯或僅能見(jiàn)到少數(shù)殘留細(xì)胞。肌上皮增生病一般鏡下呈多灶性或彌漫性改變,立方狀或梭形的肌上皮沿腺管外或內(nèi)部增生,可進(jìn)一步分為2種形態(tài):(1)管內(nèi)增生型:增生的梭形肌上皮呈明顯的柵欄狀排列,肌上皮可有縱形的核溝(類(lèi)似于移行細(xì)胞),通常缺乏細(xì)胞的不典型性和核分裂像；(2)管周增生型:腺管周?chē)募∩掀び胁煌潭鹊脑錾?常伴有間質(zhì)硬化或變性,似硬化性腺病,增生的肌上皮可有非典型性。腺肌上皮型的腺病鏡下顯示圓形或不規(guī)則形的小腺管彌漫分布,腺管一般被覆立方-柱狀上皮,腺管周?chē)募∩掀っ黠@增生,可具有透明性的胞漿。一般增生的細(xì)胞缺乏不典型性和核分裂像,可有鱗狀上皮化生及大汗腺化生,也可以伴有腺肌上皮瘤。肌上皮增生病,一般病變較局限性,呈單純性肌上皮增生。腺肌上皮瘤一般是界限清楚的腫物,鏡下肌上皮細(xì)胞呈片狀顯著的增生,當(dāng)小葉上皮出現(xiàn)透明細(xì)胞變時(shí)肌上皮可不明顯。一般腺肌上皮瘤多數(shù)呈現(xiàn)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤的變型,僅有少數(shù)來(lái)自小葉的增生,典型病變基本結(jié)構(gòu)是腺管外周有明顯增生的肌上皮細(xì)胞,腺管呈圓形或卵圓形,內(nèi)襯腺上皮呈立方或低柱狀,而周?chē)募∩掀こ仕笮位蚨噙呅?胞漿透亮、嗜酸性,在腺體間呈多層、片狀、條索狀和(或)巢狀分布,通常被基底膜及纖維血管間質(zhì)分隔開(kāi)來(lái)。鏡下腺上皮深染的胞漿和肌上皮淡染透明的胞漿形成鮮明對(duì)比。Tavassoli[2]根據(jù)病變鏡下結(jié)構(gòu)及肌上皮形態(tài)的不同,將該病變進(jìn)一步分為3種類(lèi)型。(1)梭形細(xì)胞型:以梭形肌上皮增生為主,呈巢片狀分布,其中夾雜少量腺腔。(2)小腺管型:主要為外繞肌上皮內(nèi)襯腺上皮大小不等的小腺管組成,肌上皮可不明顯,腺上皮胞質(zhì)可淡染或有嗜酸性顆粒。(3)小葉型:周?chē)睦w維組織向肌上皮結(jié)節(jié)內(nèi)生長(zhǎng),將腫瘤分隔成小葉狀。增生肌上皮核分裂罕見(jiàn),通?！?個(gè)/10HPF?？捎写蠛瓜?、皮脂腺和鱗狀化生。結(jié)節(jié)狀病變的纖維間隔可有透明變、粘液樣變或梗死,其周?chē)捎行l(wèi)星病灶。小管狀病變可有浸潤(rùn)性邊緣。少數(shù)可完全位于擴(kuò)大的囊腔內(nèi)。免疫組化:肌上皮P63、calponin、SMMHC等肌上皮標(biāo)記物陽(yáng)性,Zhu等[3]研究發(fā)現(xiàn)乳腺腺肌上皮瘤中肌上皮細(xì)胞SMA和Calponin表達(dá)同樣可靠。HCK可有陽(yáng)性,LCK、ER、PR、Desmin和Her-2通常陰性,LCK腺上皮成分陽(yáng)性。Gandhi等[4]對(duì)乳腺腺肌上皮瘤行免疫組織化學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),以P63在肌上皮中的表達(dá)最為可靠。有的學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于這類(lèi)疾病腫瘤性的肌上皮和正常肌上皮在免疫表型上是有所不同,腫瘤性的肌上皮并不是表達(dá)所有的肌上皮標(biāo)志物,因此日常工作中建議要同時(shí)使用多種肌上皮標(biāo)記物從而最大限度的檢測(cè)出是否存在肌上皮[5]。

乳腺肌上皮和上皮-肌上皮病變需要和以下疾病鑒別診:(1)惡性肌上皮瘤:惡性肌上皮瘤比良性肌上皮瘤多見(jiàn),如為良性僅需局部擴(kuò)大切除,而惡性者要行根治性乳腺切除加淋巴結(jié)清掃,并輔以術(shù)后放化療,因此診斷上區(qū)分兩者對(duì)于臨床是十分必要的。一般當(dāng)病變出現(xiàn)明顯的細(xì)胞異型性和多形性,核分裂像大于5/10HPF和KI67指數(shù)大于10%,并見(jiàn)壞死時(shí),則應(yīng)考慮惡性肌上皮瘤的診斷。(2)多形性腺瘤:兩者可能是一組相似的腫瘤,前者一般形態(tài)多樣,組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜,常有腺管狀結(jié)構(gòu)、粘液軟骨樣基質(zhì)及與其相過(guò)度的肌上皮,因此兩者基本上可以區(qū)分。(3)梭形細(xì)胞癌:一種伴有廣泛梭形細(xì)胞分化的浸潤(rùn)性乳腺癌,現(xiàn)歸類(lèi)于化生性癌,鏡下腫瘤由腺癌小管和腫瘤性的梭形細(xì)胞構(gòu)成,常有鱗狀上皮化生(細(xì)胞一般比較溫和),免疫組化標(biāo)記梭形細(xì)胞表達(dá)CK7,可見(jiàn)actin、P63陽(yáng)性的細(xì)胞通常散在分布或灶狀分布。(4)纖維瘤病:一種不常見(jiàn)的局部浸潤(rùn)性病變,通常無(wú)特定的結(jié)節(jié)狀病灶,病理學(xué)特征與起源于其他部位的纖維瘤病相同,腫瘤細(xì)胞呈束狀或交錯(cuò)狀排列,細(xì)胞偏溫和,形成特征性指狀突起浸潤(rùn)于病變臨近的乳腺導(dǎo)管和小葉周?chē)?免疫組化標(biāo)記CK和S-100陰性,actin少數(shù)細(xì)胞陽(yáng)性,β-catenin核陽(yáng)性。(5)肌纖維母細(xì)胞瘤:腫瘤細(xì)胞間?？梢?jiàn)寬大透明樣變的膠原束,腫瘤向周?chē)M織擠壓呈膨脹性生長(zhǎng),瘤細(xì)胞表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞樣,相對(duì)較溫和,炎癥性細(xì)胞常罕見(jiàn),免疫組織化學(xué)標(biāo)記VIM和desmin陽(yáng)性。SMA和CD34表達(dá)不一。CK、CD10、P63和calponin通常陰性。(6)無(wú)色素性梭形細(xì)胞型惡性黑色素瘤:通常伴有原發(fā)部位或(和)乳腺皮膚病變相關(guān),腫瘤細(xì)胞異型性更明顯,可見(jiàn)核溝、核膜皺褶、核內(nèi)包涵體以及大的嗜酸性核仁,偶爾腫瘤細(xì)胞可以呈淋巴細(xì)胞樣、上皮樣、組織細(xì)胞樣、梭形及橫紋肌樣等多種形態(tài),免疫組化標(biāo)記CK和actin陰性,HMB45、S-100及Melan-A陽(yáng)性。