魏方， 吳陳新， 李化龍， 程慧麗， 蔡樹華

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九○一醫(yī)院腫瘤五科(安徽合肥 230031)

肺癌是全球范圍內(nèi)常見的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率高、病死率高[1]。近年來，受工業(yè)粉塵、霧霾以及吸煙等因素的影響，肺癌的發(fā)生率呈逐年攀升的趨勢，其中非小細胞肺癌(non small-cell lung cancer，NSCLC)約占整體的82%，由于其具有早期多無癥狀、病情進展迅速以及易于發(fā)生侵犯轉移的特點，所以多數(shù)患者來醫(yī)院就診時，NSCLC已發(fā)展為中晚期，不能通過手術的方式實施根治治療[2]。臨床中常采用藥物化療的方式控制或延緩晚期NSCLC[3]，根據(jù)患者的病情以及身體情況等多種因素，選擇最佳的藥物化療方案。目前，臨床上常采用培美曲塞作為臨床常規(guī)的化療方案[4]，但其療效已近平臺期，為更好地控制病情，急需新的有效的化療方案。研究表明惡性腫瘤被認為是一種“血栓前狀態(tài)”，而NSCLC同樣存在血液高度凝集狀態(tài)，D-二聚體是血液高凝的特異性指標，其在晚期NSCLC化療療效的評價中具有一定的意義。在治療過程中及時的療效評價尤為重要，目前主要是根據(jù)影像學檢測結果以及腫瘤標記物的指標來進行評定，而腫瘤標記物的表達水平通常是早于影像學的表現(xiàn)，同時腫瘤標記物的測定具有快速、簡便、創(chuàng)傷小等優(yōu)點。因此本研究采用培美曲塞聯(lián)合順鉑的方式治療晚期NSCLC，測定患者D-二聚體、血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平變化，探討其對晚期非小細胞肺腺癌治療效果的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院于2016年1月至2019年1月收治的60例經(jīng)病理學確診為晚期非小細胞肺腺癌的患者，以隨機分配的原則，將其分為對照組(n=30)和聯(lián)合組(n=30)。其中對照組女18例，男12例，年齡(62.36±19.38)歲，包括有吸煙史患者27例，無吸煙史患者3例；聯(lián)合組女16例，男14例，年齡(64.93±10.21)歲，包括有吸煙史患者25例，無吸煙史患者5例。納入標準[5]：(1)根據(jù)TNM分期，選擇類型為Ⅲb期或Ⅳ期的患者；(2)至少可以準確測量一個肺內(nèi)病灶者；(3)肝腎功能正常者；(4)無培美曲塞化療史。排除標準[6]：(1)合并嚴重感染或其他嚴重疾病者(如：尿毒癥、心力衰竭、大面積腦梗死等)；(2)有精神疾病病史不能配合者。所有患者的年齡、性別以及吸煙史等臨床資料均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本次研究開始前告知所有研究對象關于研究的具體內(nèi)容并簽署同意書，且該方案由本院倫理委員會審核批準。

1.2 方法 對所有患者在化療前 7 d開始給予葉酸制劑(生產(chǎn)企業(yè)：天津力生制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H12020215)，1次/d，4 mg/次，療程為持續(xù)到化療結束。對首次采用培美曲塞治療的患者，在治療前7 d也應肌內(nèi)注射VitB12(生產(chǎn)企業(yè)：海南制藥廠有限公司制藥二廠；批準文號：國藥準字H41023607)，劑量為1 mg，同時在化療前24 h、當天以及化療后24 h應給予患者口服地塞米松(生產(chǎn)企業(yè)：天津天藥藥業(yè)股份有限公司；批準文號：國藥準字H20033553)，2次/d，4 mg/次。對照組：采用培美曲塞(生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20060672)單藥治療，經(jīng)靜脈滴注，給藥持續(xù)時間超過10 min，劑量為500 mg/m2(第1天)，療程為2個月。聯(lián)合組：采用培美曲塞(生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20060672)聯(lián)合鉑類藥物(生產(chǎn)企業(yè)：浙江海正藥業(yè)股份有限公司；批準文號：國藥準字H20093811)，二者均經(jīng)靜脈滴注，培美曲塞的劑量為500 mg/m2(第1天)+順鉑75 mg/m2(第1天)，療程為2個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 根據(jù)RECIST1.0評估標準[7]，將療效分為4類，即進展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)以及完全緩解(CR)。有效率=(CR+PR+SD)/總樣本數(shù)×100%。

1.3.2 化療前后D-二聚體、CEA水平的檢測 于治療前1～2 d及治療療程結束后1個月分別抽取患者靜脈血3～5 mL，置于特定玻璃管中，在4 h內(nèi)檢測。檢測采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗夾心法進行。血清CEA檢測方法：于治療前1～2 d及治療療程結束后1個月分別抽取患者靜脈血3～5 mL，所有血標本均采用3 000 r/min進行離心，離心10 min，進行血清分離，完成放置于-20℃的冰箱中儲存待檢測。血清CEA采用電化學發(fā)光法，使用Rochel170電化學免疫分析儀和相應的配套試劑、校準試劑進行檢測。

1.3.3 Bather指數(shù)[8]共計100分，其中，生活自理能力不受限為100 分；生活自理能力一般受限為75～95 分；生活自理能力中度受限為50～70 分；生活自理能力嚴重受限為25～45 分；無生活自理能力為0～20 分。

1.3.4 不良反應 主要包括惡心嘔吐、血小板減少、白細胞數(shù)減少以及貧血。

1.4 統(tǒng)計學方法 用 SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用2檢驗，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后的有效率比較 聯(lián)合組治療后，PR及SD的患者數(shù)較對照組多，PD的患者數(shù)較對照組少；治療后聯(lián)合組患者的近期療效有效率明顯優(yōu)于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義(2=4.286，P=0.038)，見表1。

表1 兩組患者治療后的有效率比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后D-二聚體、血清CEA水平的比較 兩組患者化療前D-二聚體及血清CEA比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；對照組、聯(lián)合組化療后與化療前D-二聚體及血清CEA比較，明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；聯(lián)合組與對照組化療后D-二聚體及血清CEA比較，明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療后的Bather指數(shù)比較 聯(lián)合組患者經(jīng)治療后的Bather指數(shù)較對照組升高，兩組組內(nèi)治療后與治療前比較Bather指數(shù)升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

組別 例數(shù)時間D-二聚體(mg/L)CEA(ng/mL)對照組30化療前1.25±0.5123.45±5.86化療后0.95±0.48?7.65±3.56?聯(lián)合組30化療前1.26±0.4824.23±5.90化療后0.54±0.28?△4.45±2.35?△

*與同組化療前比較P<0.05 ；△與對照組化療后比較P<0.05

2.4 兩組患者治療后的不良反應比較 兩組患者治療后的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

項目例數(shù)治療前治療后t值P值對照組3040.61±6.2364.16±9.2511.570.000聯(lián)合組3040.24±5.8175.72±9.1417.940.000t值0.244.87P值0.8130.000

表4 兩組患者治療后的不良反應比較 例(%)

3 討論

隨著環(huán)境的惡化、老齡化人口數(shù)量以及吸煙人數(shù)的上升，肺癌的發(fā)生率也呈逐年增加趨勢[9]，其中最多見的是NSCLC(約占82%)，由于癌癥初期常無癥狀或癥狀輕微，因此常被人們忽視，絕大部分患者去醫(yī)院就診時癌癥已發(fā)展到晚期[10]。對于晚期NSCLC患者，不能手術切除，臨床上常采取藥物化療的方法。目前常用培美曲塞藥物化療或培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物化療[11]。

培美曲塞是最近新研發(fā)的一種多靶點抗葉酸化療藥，通過抑制或阻斷葉酸代謝途徑，延緩細胞復制的周期，進而抑制惡性腫瘤細胞的增殖[12]。據(jù)有關資料顯示[13]，培美曲塞可以降低甘氨酰胺核苷甲?；D移酶(GARFT)以及二氫葉酸還原酶(DHFR)的活性，而GARFT和DHFR則是合成葉酸的重要輔酶，參與嘌呤核苷酸以及胸腺嘧啶核苷酸合成的整個過程。培美曲塞可以識別這些關鍵酶的靶點，抑制其活性，使嘌呤核苷酸以及胸腺嘧啶核苷酸的含量下降，最終影響惡性腫瘤細胞的RNA以及DNA的合成。鉑是一種重金屬，因此鉑類藥物具有很強的細胞毒性，可以阻斷或減緩DNA的復制過程、損傷細胞的細胞膜，進而推遲惡性腫瘤細胞的增殖速度并殺死一定量的腫瘤細胞[14]。鉑類藥物的特性決定其是一種廣譜抗癌藥，被作為晚期NSCLC患者化療的常規(guī)基礎藥物。

腫瘤患者的高凝狀態(tài)主要癌細胞對血管內(nèi)皮的直接損傷，使機體處于血栓前狀態(tài)。有研究表明，晚期肺癌的患者機體內(nèi)血D-二聚體升高明顯，患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風險也明顯升高[15-16]。纖維單體的降解產(chǎn)物即D-二聚體，其水平的升高特異性反映了機體纖溶系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)的雙重激活。腫瘤的轉移過程會加重患者的血液高凝狀態(tài)，增加血栓栓塞的風險，在肺癌中肺腺癌比鱗癌的風險更高[17]。另有研究結果表明，凝血激活程度不僅與肺癌分期有關，還與肺癌治療的療效及預后有著極大的相關性[18]。本研究中，兩組患者治療后D-二聚體均明顯下降，說明治療是有效的；與對照組比較，聯(lián)合組患者的D-二聚體下降的更加明顯。與繆敏等[19]的研究結果相似。治療患者進行化療可能會一過性地加重高凝狀態(tài)，但對于化療治療有效的患者其腫瘤瘤體的縮小對血管內(nèi)皮的損傷相應地減小，相關內(nèi)源性因子釋放減少，使血液高凝狀態(tài)得到極大的改善。提示腫瘤進展與凝血功能的變化有相關性，但不能單獨用于腫瘤客觀緩解的評價。

腫瘤標記物是惡性腫瘤生長過程中由腫瘤細胞表達或機體對腫瘤細胞的異常反應而產(chǎn)生或升高的物質(zhì)，其在肺癌診斷、療效評估及預后中有著相當?shù)囊饬x。CEA是人類胚胎抗原中的一種酸性糖蛋白，是肺腺癌的一種特異性標記物。本研究中兩組患者治療后血CEA 均明顯下降，說明治療是有效的；而聯(lián)合組的血CEA比對照組下降得更加明顯，說明聯(lián)合組的治療效果更優(yōu)。因此血CEA可以作為評估晚期非細胞肺腺癌治療療效的敏感指標，這與之前的研究[20]一致。

本研究結果表明，治療后聯(lián)合組患者的近期有效率為60.00%，而對照組的近期有效率為33.33%，聯(lián)合組近期療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(2=4.286,P=0.038)。該結論證明培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物比單獨應用培美曲塞更有效，分析其原因主要為鉑類藥物可以直接殺死或阻斷腫瘤細胞的繁殖，再加上培美曲塞通過使葉酸合成減少延緩腫瘤細胞的惡性增殖，二者具有協(xié)同作用，其藥效明顯強于單一培美曲塞治療。治療后聯(lián)合組的Bather指數(shù)(75.72±9.14)明顯高于對照組(64.16±9.25)，差異有統(tǒng)計學意義(t=4.87，P=0.000)，而不良反應的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物在不增加不良反應發(fā)生率的情況下，可以有效控制病情，改善患者的生活質(zhì)量，減輕患者家屬及社會的負擔。

綜上所述，晚期非小細胞肺腺癌患者D-二聚體水平可間接評估治療效果；血清CEA可用于晚期非小細胞肺腺癌治療效果和進展評估的敏感指標。對晚期非小細胞肺腺癌患者采用培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物的方式治療，可以明顯改善患者的近期療效，提高患者的生存質(zhì)量，同時并不會導致不良反應發(fā)生率的增加。