占小波， 應(yīng)學(xué)清， 張竝

浙江省立同德醫(yī)院普外科(浙江杭州 310012)

目前對于肝癌的研究已經(jīng)持續(xù)較長時(shí)間，但是對于其明確病因尚沒有統(tǒng)一結(jié)論。若干研究結(jié)果顯示，基因的易感性、飲食以及起居習(xí)慣的大幅度轉(zhuǎn)變、環(huán)境惡化等占據(jù)了較大的因素比例，但目前尚沒有得到普遍的認(rèn)同[1-3]。作為一種惡性程度較高的癌癥，肝癌患者的5年生存率仍然處在較低水平，由于該種疾病在早期缺乏具有特異性的臨床癥狀，所以在診療過程中經(jīng)常發(fā)生誤診與漏診的現(xiàn)象[4-5]。研究結(jié)果顯示，超過80%的肝癌患者在確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入疾病的晚期，早已錯過手術(shù)治療的機(jī)會[6]。針對無法進(jìn)行手術(shù)的患者，采取何種方法延長患者壽命就成為全球醫(yī)療界的熱門問題。放療一直被認(rèn)為是針對惡性腫瘤較為有效的治療方法之一。基于科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，目前所出現(xiàn)的三維適形放射治療(three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)在肝癌患者的治療過程中應(yīng)用越來越普遍，而其所得到的效果也逐漸提升[7]。微波消融是在近些年發(fā)展起來的針對惡性腫瘤的新式治療方法之一，其對肝臟腫瘤的治療中也取得了可觀的效果，目前已經(jīng)有若干研究證實(shí)該種方法在單獨(dú)使用的情況下，其療效優(yōu)于激光、乙醇和乙酸注射等其他的微創(chuàng)操作方法[8-9]。隨著微波消融技術(shù)的逐漸普及，該種方法的優(yōu)勢也逐漸得到醫(yī)師和患者的認(rèn)可，該種方法不僅為失去外科手術(shù)機(jī)會的肝癌患者提供治療的選擇，而且其操作過程也可以較大程度地避免周邊臟器功能受損，保留惡變之外的正常組織，縮小損傷范圍和病死率。有鑒于此，本研究選擇在我院進(jìn)行治療的肝癌轉(zhuǎn)移患者89例的資料進(jìn)行回顧性分析，對腹腔鏡微波消融術(shù)聯(lián)合3DCRT治療肝癌轉(zhuǎn)移患者的臨床療效進(jìn)行探討，希望對該種疾病的研究提供部分參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2016年1月在我院進(jìn)行治療的肝癌轉(zhuǎn)移患者89例的資料進(jìn)行回顧性分析，本研究已經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)過病理檢查確診為肝癌并發(fā)轉(zhuǎn)移，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[10]；(2)心肺肝腎功能比較正常，對于治療的耐受程度良好；(3)因故無法進(jìn)行手術(shù)治療及化療，只能采用本研究的方案治療；(4)按照醫(yī)院的方案進(jìn)行治療，依從性良好，并且相應(yīng)的數(shù)據(jù)資料完整，可以進(jìn)行分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病灶沒有經(jīng)過病理學(xué)或者臨床的診斷，無法確診是否為肝癌或者臨床分期；(2)拒絕接受治療；(3)患者合并有消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫血液系統(tǒng)等疾病，可能對研究的結(jié)果造成影響；(4)數(shù)據(jù)不完整，無法分析；(5)具有本研究所使用治療方法的禁忌證。按照患者的治療方法分為對照組(n=45)和觀察組(n=44)。兩組患者一般臨床資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

項(xiàng)目例數(shù)性別(例)男女年齡(歲)體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)TNM分期(例)Ⅲ期Ⅳ期病程(月)病灶數(shù)量(枚)病灶最大徑(cm)對照組45271849.87±4.9423.05±2.14301557.68±12.153.01±1.872.51±1.98觀察組44251950.13±4.9823.01±2.3735958.03±13.272.98±1.552.47±1.872/t值0.093-0.2470.0841.874-0.1300.0820.098P值0.7610.8050.9340.1710.8970.9350.922

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 給予3DCRT，使用6MV-X射線，具體如下：首先固定患者體位，利用腹部壓塊限制患者的呼吸運(yùn)動，控制肝臟的移動程度。在平靜呼吸的情況下對身體進(jìn)行CT掃描，掃描范圍是膈肌上6 cm到腎臟的下端，層間隔為3 mm。利用圖像重建技術(shù)將數(shù)據(jù)傳輸?shù)街委熛到y(tǒng)，計(jì)算腫瘤體積、臨床靶體積、危及器官等參數(shù)。一般要求臨床靶體積大于腫瘤體積1 cm，計(jì)劃靶體積大于臨床靶體積1 cm，危及器官主要有正常的肝組織、胰腺、腎臟、胃等。利用固定技術(shù)，選擇5～6個放射野，保證靶區(qū)最大限度地避開人體重要器官。利用多葉光柵進(jìn)行照射。單次照射劑量保持在200 cGy。每周進(jìn)行5次治療，總放射劑量保持在6 000～6 500 cGy之間。

1.2.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上使用腹腔鏡微波消融術(shù)，具體如下：通過手術(shù)完成，首先對患者使用全身麻醉，麻醉完成后在B超引導(dǎo)下經(jīng)皮對肝臟穿刺并進(jìn)行消融。依據(jù)腫瘤的體積和形態(tài)對治療時(shí)間和機(jī)器的功率進(jìn)行設(shè)定，一般治療時(shí)間設(shè)定為6～10 min，功率設(shè)定為60～80 W。對于直徑較小的病灶使用單針插入，直徑較大的利用雙針插入，在雙針插入時(shí)需要保證兩針的距離>3 cm，保證從三維空間內(nèi)對病灶進(jìn)行消融處理。在操作過程中注意觀察患者的生命指征。手術(shù)完成后對穿刺點(diǎn)進(jìn)行加壓包扎，之后患者進(jìn)入病房恢復(fù)。觀察者患者在完成微波消融術(shù)后2周開始進(jìn)行3DCRT。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期治療效果 治療效果的標(biāo)準(zhǔn)參照WHO所頒布的實(shí)體瘤近期療效評定標(biāo)準(zhǔn)[11]，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展4個級別，治療有效率=(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù))÷治療人數(shù)×100%，疾病控制率=(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù)+穩(wěn)定人數(shù))÷治療人數(shù)×100%。

1.3.2 治療前后生活質(zhì)量 利用歐洲QLQ-C30[12]對患者的生活質(zhì)量進(jìn)行測評，該量表共包括軀體功能、角色功能、情緒功能與社會功能4個維度，分?jǐn)?shù)越高代表患者的生活質(zhì)量越高。

1.3.3 不良反應(yīng) 對兩組患者治療過程中的各項(xiàng)不良反應(yīng)情況進(jìn)行對比。

1.3.4 總生存時(shí)間 對兩組患者的總生存時(shí)間進(jìn)行對比。采用電話隨訪的方式對所有的患者進(jìn)行為期3年的隨訪，隨訪時(shí)間定義為治療開始到患者死亡或者3年到期。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期治療效果比較 觀察組患者的治療效果、治療有效率和疾病控制率均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的近期治療效果比較 例(%)

*連續(xù)校正2檢驗(yàn)

2.2 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量比較 經(jīng)過治療后，兩組患者的生活質(zhì)量均提升，觀察組的升高幅度大于對照組(t=-4.127、-3.318、-3.783、-2.698，P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量比較 分

*與同組治療前比較P<0.05； △與對照組治療后比較P<0.05

2.3 兩組患者治療過程中的各項(xiàng)不良反應(yīng)情況對比 兩組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療過程中的各項(xiàng)不良反應(yīng)情況對比 例(%)

*連續(xù)校正2檢驗(yàn)

2.4 兩組患者總生存時(shí)間比較 對照組患者的總生存時(shí)間中位數(shù)為23.988個月，95%CI為17.416～30.561個月，觀察組患者的總生存時(shí)間中位數(shù)為27.976個月，95%CI為23.643～32.310個月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.177，P<0.05)，見圖1。

3 討論

近年來，人群中罹患惡性腫瘤的數(shù)量逐漸增多，研究結(jié)果顯示，幾乎各類癌癥的發(fā)病率與患病人數(shù)在近些年均出現(xiàn)逐漸增高的趨勢[13-14]。肝癌屬于惡性腫瘤，該種疾病的惡性程度高，生存率低，預(yù)后差，對人群的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。雖然該種疾病的診斷難度不大，但是由于疾病早期的臨床表現(xiàn)不具有特異性，患者主動就醫(yī)確診的積極性不高，而且也缺乏早期診斷的方法，所以絕大多數(shù)肝癌患者在確診時(shí)已經(jīng)處于疾病的晚期。不僅患者的生存時(shí)間受到極大的影響，而且在治療方式的選擇上也變得比較困難，特別處于晚期合并轉(zhuǎn)移的肝癌患者，幾乎無法利用手術(shù)的方法治療[15]。有研究結(jié)果顯示，沒有經(jīng)過治療的肝癌患者，其生存時(shí)間平均為半年左右，但真正可以接受肝癌切除手術(shù)的患者比例不到25%。即使接受了手術(shù)后，在5年之內(nèi)的復(fù)發(fā)率仍然在50%左右[16]。而且，接受肝臟手術(shù)之后，患者的免疫功能會出現(xiàn)不可避免的降低，這反而會促進(jìn)癌細(xì)胞的再次活躍與增殖。

圖1 兩組患者的總生存曲線對比

放療是一種較為經(jīng)典的針對惡性癌變的治療方法，有時(shí)也是失去手術(shù)機(jī)會的肝癌患者所能夠采用的唯一方法。放療的技術(shù)也經(jīng)過很多的改進(jìn)，從較為傳統(tǒng)的全肝區(qū)照射、局部照射到后來的部分超分割照射等，但是所取得的效果仍然無法滿足要求。其主要的原因是組織接受大劑量的放射線后，會出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如放射性肝損傷等[17-18]。因此如何一方面保證正常組織接收到的放射劑量最小，另外一方面保證癌變細(xì)胞被最大化地放射殺傷，就成為一個醫(yī)學(xué)界的熱門難題。時(shí)間進(jìn)入上世紀(jì)90年代之后，隨著電腦圖像處理技術(shù)的更新與進(jìn)步，3DCRT技術(shù)出現(xiàn)飛速的提升，在該種技術(shù)的治療策略下，能夠使放射線最大程度地避開肝臟周邊的正常組織以及消化道等，并且使放射量集中在病灶區(qū)域，從而提升腫瘤細(xì)胞的放射治療效率，減少放射線造成的損傷，使治療效果增加。國外學(xué)者對于直徑低于5 cm的肝臟腫瘤給予適形放療，結(jié)果顯示2年之內(nèi)腫瘤的控制率超過70%[19]。但是放療也具有比較明顯的缺陷，該種方法只能對處于增殖期的癌細(xì)胞起到良好的殺傷作用，但對于靜止期的腫瘤細(xì)胞幾乎無效。腫瘤組織所包含的細(xì)胞大體可以分為兩個時(shí)期，增殖期與靜止期，在部位的分布上，癌變組織的邊緣大多為增殖期細(xì)胞，而中心部位大多為靜止期細(xì)胞。這主要是因?yàn)槟[瘤組織核心部位的血管密度不高，癌細(xì)胞處于相對的營養(yǎng)與血供缺乏狀態(tài)，而處于靜止期甚至出現(xiàn)壞死征象。放療可以對增殖期的癌細(xì)胞良好殺傷，但存留在腫瘤組織中心部位的靜止期細(xì)胞則往往成為治療后復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的原因[20]。

本研究觀察組患者所使用的微波固化治療方法也是近些年逐漸成熟的一種治療手段。該方法的原理是使用微波對人體組織中的水、蛋白質(zhì)和離子等極性分子產(chǎn)生輻射作用，在電場的作用之下產(chǎn)生極化、震動等，以做功方式在局部生成大量的熱能，導(dǎo)致熱凝固區(qū)的形成[21]。該種技術(shù)實(shí)際應(yīng)用于臨床工作以來，逐漸得到了關(guān)注和好評，該種方法的組織加熱速度快，溫度上升高，組織凝固的效果可靠，而且在凝固過程中直接產(chǎn)生止血效果，現(xiàn)代化的醫(yī)學(xué)技術(shù)又保證了在溫度、位置等方面的精確控制，所以無論患者還是醫(yī)師均對該種方法表示接受和認(rèn)同。利用微波固化方法治療癌變的主要原理如下：首先腫瘤組織中水的含量一般高于正常的人體組織，所以在微波刺激下更容易出現(xiàn)溫度的上升，從而出現(xiàn)病變組織的殺傷效果。第二，癌變組織無法像正常組織一樣對溫度的刺激進(jìn)行及時(shí)的調(diào)整，通過血流量的調(diào)節(jié)帶走多余的熱量，所以溫度增高的損傷程度也大。第三，癌變組織一般處于缺氧、營養(yǎng)不足或者乳酸堆積等條件，這種情況對于微波的熱效應(yīng)反應(yīng)更加劇烈，可以增大對腫瘤細(xì)胞的殺傷程度。隨著醫(yī)學(xué)科技的不斷進(jìn)步，微波固化可治療疾病的范圍也在不斷增加，而其良好的療效也得到關(guān)注與認(rèn)可，特別在惡性腫瘤的治療過程中，發(fā)展更為迅速。國外研究者利用該種方法對肝癌患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示1年的患者生存率超過90%，3年的生存率將近50%，即使5年的生存率也逼近30%[22]，這已經(jīng)是較為理想的療效。但是微波消融技術(shù)也有較為明顯的缺陷。腫瘤組織在三維空間的水平上，很難完全避免因?yàn)槁┛账斐傻哪滩煌耆?，尤其是直徑較大的腫瘤，體積龐大，形狀不規(guī)則，使用微波消融難以將組織完全滅活，因此存在較大的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能。

而本研究中提出了將微波消融技術(shù)與3DCRT技術(shù)結(jié)合使用的方法。放療的靶區(qū)范圍往往比腫瘤范圍要大，將兩種方法聯(lián)合使用可以分別從腫瘤組織的中心與周邊對癌變細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，特別對于那些對放療不敏感的靜止期細(xì)胞和處于缺氧狀態(tài)的細(xì)胞， 該種聯(lián)合治療的方法可以提升療效。而且微波的使用還能夠使放療過程中未完全死亡的癌細(xì)胞的修復(fù)過程停止，進(jìn)一步提升癌細(xì)胞的殺傷效果，改善人體的免疫功能。相對而言微波治療的方法對人體構(gòu)成的創(chuàng)傷程度也不低，但是可以在操作過程中一邊加熱凝固，一邊向外拔針，這可以做到及時(shí)的破損凝固，防止出血。

按照目前的觀點(diǎn)，微波消融術(shù)與3DCRT應(yīng)采用序貫性聯(lián)合使用的方式，可以達(dá)成最大程度的取長補(bǔ)短，協(xié)同治療效果，而觀察組正是采用了這種序貫聯(lián)合的方法。從兩組患者的近期治療效果可見，觀察組的療效全面優(yōu)于對照組，而且在生活質(zhì)量的提升方面，也是觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)。此結(jié)果提示兩種方法的聯(lián)合使用在短期內(nèi)控制肝癌的效果比單純使用放療的效果要更加良好，驗(yàn)證了上文中兩種方法優(yōu)勢互補(bǔ)的理論。兩組的不良反應(yīng)情況較為一致，說明兩種方法的安全性基本等效，這也從一個角度證明了微波消融這種純物理技術(shù)的安全性是值得信賴的，同時(shí)也具備與其他不良反應(yīng)程度較高的方法聯(lián)合使用的潛質(zhì)。在兩組的生存曲線比較中，仍然為觀察組優(yōu)于對照組，在治療過程中，觀察組的癌細(xì)胞得到更好的控制，使得復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低。而且本研究中發(fā)生死亡的患者多為腫瘤病灶在肝內(nèi)播散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的程度過高，治療能夠取得的效果有限。

但是本研究由于條件所限，只是進(jìn)行了回顧性的調(diào)查，希望將來有機(jī)會可以進(jìn)行隨機(jī)分組的前瞻性干預(yù)研究，對本研究的結(jié)果進(jìn)行深入探討。

綜上所述， 使用腹腔鏡微波消融術(shù)聯(lián)合3DCRT治療肝癌轉(zhuǎn)移患者，可以提升治療效果，改善生活質(zhì)量，延長患者的生存時(shí)間，安全性良好，值得臨床推薦。