謝宜春 劉洪武 黎麗群 岑前麗 余 良 羅貞藝 謝 勝

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，南寧市 530001，電子郵箱：2415728662@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃科，南寧市 530001)

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)是一種以早飽、上腹痛或燒灼感為主要臨床表現(xiàn)的胃腸功能性疾病[1]。FD為臨床常見病、多發(fā)病,西方國家患病率達(dá)10%～40%,亞洲國家為5%～30%，近年來全球患病率呈逐年上升趨勢[2]，且女性多于男性[3]。該病雖不危及生命,但其反復(fù)性和難治性給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力[4-6]。目前，臨床上多采用質(zhì)子泵抑制劑、抗幽門螺桿菌、促胃動力藥等藥物治療，短期效果顯著，但長期療效欠佳[6-10]。隨著循證醫(yī)學(xué)在中醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展，中成藥治療FD的臨床研究日益增多，迄今為止，已有多篇關(guān)于中成藥治療FD系統(tǒng)評價的文獻(xiàn)公開發(fā)表，結(jié)果均顯示中成藥治療FD具有一定優(yōu)勢，但因缺乏對其方法學(xué)質(zhì)量、證據(jù)質(zhì)量的統(tǒng)一性的再評價研究，故本研究通過對有關(guān)中成藥治療FD的系統(tǒng)評價進(jìn)行再評價，評估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量等級，以期為臨床工作者提供參考。

系統(tǒng)評價是循證醫(yī)學(xué)中最佳證據(jù)來源之一，其結(jié)果可用于評估臨床療效，并為臨床指南的制定提供參考[11]，系統(tǒng)評價的質(zhì)量等級越高，則循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別越高，但發(fā)表偏倚、研究局限性以及方案設(shè)計缺陷等因素均可導(dǎo)致系統(tǒng)評價的質(zhì)量及證據(jù)級別下降[12]，從而誤導(dǎo)證據(jù)使用者。系統(tǒng)評價再評價是全面收集同一疾病或同一健康問題治療和診斷等方面的相關(guān)系統(tǒng)評價進(jìn)行再評價的一種綜合研究方法，它能夠從更高層面對系統(tǒng)評價證據(jù)進(jìn)行綜合，為證據(jù)使用者提供更為集中的高質(zhì)量證據(jù)[13-14]。因此，進(jìn)行系統(tǒng)評價再評價，明確證據(jù)質(zhì)量等級，對于循證決策有著重要意義。本文應(yīng)用多系統(tǒng)評價評估問卷AMSTAR2聲明及GRADE分級系統(tǒng)對有關(guān)中成藥治療FD的系統(tǒng)評價進(jìn)行再評價，以明確相關(guān)系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)等級，從而為證據(jù)使用者提供可靠的參考證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究設(shè)計：公開發(fā)表的所有關(guān)于中成藥治療FD的臨床隨機(jī)對照試驗(random control trial,RCT)的系統(tǒng)評價，語言限制為中文及英文。(2)研究對象：診斷為FD的患者，無職業(yè)、性別、種族、年齡、發(fā)病時間、病程和病例來源的限制。(3)干預(yù)措施：觀察組干預(yù)措施為中成藥治療，對照組干預(yù)措施為西藥常規(guī)治療。兩組均無治療時間、藥物來源、劑量等限制。(4)結(jié)局指標(biāo)：有效率、顯效率、總體有效率、不良反應(yīng)、臨床癥狀療效、痞滿證療效、胃排空療效、癥狀總積分、腹痛胃痛積分、體倦乏力積分、飲食減少積分、抑郁評分、焦慮評分。

1.2 研究排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表的系統(tǒng)評價；(2)系統(tǒng)評價未對納入的原始研究進(jìn)行定量分析；(3)綜述類文章；(4)動物研究的系統(tǒng)評價；(5)數(shù)據(jù)無法提取且無法聯(lián)系到原作者的文獻(xiàn)；(6)會議摘要。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普和PubMed數(shù)據(jù)庫，收集公開發(fā)表的關(guān)于中成藥治療FD的系統(tǒng)評價，并在廣西中醫(yī)藥大學(xué)及廣西醫(yī)科大學(xué)圖書館進(jìn)行手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞包括消化不良、FD、功能性胃腸病、系統(tǒng)綜述、薈萃分析、系統(tǒng)評價。英文檢索詞包括functional dyspepsia、dyspepsia、functional gastrointestinal disorder、Meta-analysis、systematic review。檢索日期均為建庫至2019年2月12日。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇符合要求的文獻(xiàn)，如遇分歧，可由第三人裁決。并根據(jù)預(yù)先設(shè)計好的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表(或更新)年份、系統(tǒng)評價納入的文獻(xiàn)數(shù)及樣本量、研究類型、干預(yù)/對照措施、方法學(xué)質(zhì)量評價工具、Meta分析結(jié)局指標(biāo)及主要結(jié)論。

1.5 納入系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量評價 采用AMSTAR2量表[15]對納入的系統(tǒng)評價進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價。該量表共有個16條目，根據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)的滿足程度評價為“是”“部分是”“否”。條目內(nèi)容為：條目1，研究問題和納入標(biāo)準(zhǔn)是否包括PICO部分；條目2，是否聲名在系統(tǒng)評價實施前確定了系統(tǒng)評價的研究方法，對于與研究方案不一致處是否進(jìn)行說明；條目3，系統(tǒng)評價作者在納入文獻(xiàn)時是否聲明納入研究的類型；條目4，系統(tǒng)評價作者是否采用了全面的檢索策略；條目5，是否采用雙人重復(fù)式文獻(xiàn)選擇；條目6，是否采用雙人重復(fù)式數(shù)據(jù)提??；條目7，系統(tǒng)評價作者是否提供了排除文獻(xiàn)清單并說明其原因；條目8，系統(tǒng)評價作者是否詳細(xì)描述了納入的研究；條目9，系統(tǒng)評價作者是否采用合適工具評估每個納入研究的偏倚風(fēng)險；條目10，系統(tǒng)評價作者是否報告納入各個研究的資助來源；條目11，作Meta分析時，系統(tǒng)評價作者是否采用了合適的設(shè)計方法合并研究結(jié)果；條目12，作Meta分析時，系統(tǒng)評價作者是否評估了每個納入研究的偏倚風(fēng)險對Meta分析結(jié)果或其他證據(jù)綜合結(jié)果潛在的影響；條目13，系統(tǒng)評價作者解釋或討論每個研究結(jié)果時是否考慮納入研究的偏倚風(fēng)險；條目14，系統(tǒng)評價作者是否對研究結(jié)果的任何異質(zhì)性進(jìn)行合理的解釋和討論；條目15，如果系統(tǒng)評價作者進(jìn)行定量合并，是否對發(fā)表偏倚(小樣本研究偏倚)進(jìn)行充分的調(diào)查，并討論其對結(jié)果可能的影響；條目16，系統(tǒng)評價作者是否報告了所有潛在利益沖突的來源，包括所接受的任何用于制作系統(tǒng)評價的資助。其中有7個關(guān)鍵條目，分別為條目2、4、7、9、11、13和15。系統(tǒng)評價方法學(xué)的質(zhì)量等級分為：(1)高質(zhì)量，即無或僅1個非關(guān)鍵條目不符合；(2)中等質(zhì)量，即超過1個非關(guān)鍵條目不符合，若多個非關(guān)鍵條目不符合時，可從中等降級至低等質(zhì)量；(3)低質(zhì)量，即1個關(guān)鍵條目不符合并且伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合；(4)極低質(zhì)量，即超過1個關(guān)鍵條目不符合，伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合。

1.6 納入系統(tǒng)評價的證據(jù)質(zhì)量評價 采用GRADE工具[16]對納入的系統(tǒng)評價進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評定?；谒{入的研究類型，對GRADE系統(tǒng)中的5個降級因素(偏倚風(fēng)險、不直接性、不精確性、不一致性和發(fā)表偏倚)和3個升級因素(大效應(yīng)量、劑量效應(yīng)關(guān)系、負(fù)偏倚)進(jìn)行綜合評估，將證據(jù)等級分為“高”“中”“低”“極低”4個等級。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 根據(jù)檢索策略，共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 294篇。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀文題排除1 280篇，剩余14篇；再排除中成藥非主要干預(yù)措施文獻(xiàn)7篇，最終納入7篇系統(tǒng)評價[19-25]。

2.2 納入系統(tǒng)評價的基本特征 納入的7篇系統(tǒng)評價[17-23]均為中文文獻(xiàn)，其中6篇期刊論文[17-22]，1篇學(xué)位論文[23]，文獻(xiàn)發(fā)表時間為2009～2018年。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 7篇系統(tǒng)評價的基本特征

2.3 納入系統(tǒng)評價的結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計分析結(jié)果及主要結(jié)論 6篇文章評價了有效率[17-18，20-23]，均顯示治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。3篇文章評價了不良反應(yīng)[18-19，23]，1篇文獻(xiàn)[19]顯示組間不良反應(yīng)的發(fā)生差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其余2篇文獻(xiàn)[18，23]僅報告了不良反應(yīng)的種類。3篇文獻(xiàn)評價了臨床癥狀學(xué)積分，僅1篇文獻(xiàn)[22]結(jié)果顯示兩組在體倦乏力癥狀積分方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2篇文獻(xiàn)評價了胃排空率，其中文獻(xiàn)[23]結(jié)果顯示觀察組在胃排空率方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。文獻(xiàn)[21]同時報告了腹痛胃痛、體倦乏力、飲食減少積分及焦慮、抑郁積分，結(jié)果顯示觀察組在降低焦慮、抑郁積分方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 納入系統(tǒng)評價的結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計分析結(jié)果及主要結(jié)論

續(xù)表2

2.4 納入系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量評價 采用AMSTAR2量表對納入的系統(tǒng)評價進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，結(jié)果顯示所納入的7個研究均為極低質(zhì)量。見表3。

2.5 納入系統(tǒng)評價主要結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量分級 應(yīng)用GRADE方法對所納入的7個系統(tǒng)評價進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級，所有研究均進(jìn)行了降級處理，降級因素主要為發(fā)表偏倚以及在隨機(jī)、分配隱藏和盲法方面存在的偏倚。結(jié)果顯示，所納入的結(jié)局指標(biāo)共有2個結(jié)局指標(biāo)為中等級別，5個為低等級別，15個為極低級別。見表4。

表4 7篇系統(tǒng)評價的GRADE結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量分級

注:① 試驗的設(shè)計在隨機(jī)、分配隱藏或盲法存在較大偏倚;② 漏斗圖不對稱;③ 可信區(qū)間重較少，異質(zhì)性檢驗P值很小，合并結(jié)果的I2值較大;④ 研究納入的患者和觀察事件相對較少而致可信區(qū)間不夠窄;⑤ 大效應(yīng)量大于2或小于0.5。

3 討 論

目前，F(xiàn)D的具體病因尚不明確,其可能與幽門螺旋桿菌感染、精神因素、胃腸功能障礙等有關(guān)[24]。中醫(yī)學(xué)并無“功能性消化不良”這一病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于“胃痞”“胃脘痛”“噯氣”“嘔吐”等中醫(yī)內(nèi)科學(xué)范疇。FD被認(rèn)為由飲食勞倦、脾胃虛弱、情志失調(diào)等因素造成,以肝胃不和型最為常見[25]。清代醫(yī)家沈金鰲亦在《雜病源流犀燭》中指出“痞滿,脾病也,本由脾氣虛,及氣郁不能運(yùn)行,心下痞塞滿”,大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為脾虛氣滯是痞滿的主要病因。

本研究共納入7篇有關(guān)中成藥治療FD的系統(tǒng)評價，所有納入的系統(tǒng)評價主要發(fā)表2009～2018年之間，多數(shù)文獻(xiàn)發(fā)表的時間在近10年，提示有關(guān)應(yīng)用中成藥治療FD的研究越來越受到重視。本研究結(jié)果顯示，相對于西藥治療，應(yīng)用中成藥治療FD在臨床療效、癥狀學(xué)積分、有效率、改善焦慮抑郁癥狀等方面有一定優(yōu)勢，但由于缺乏大量高質(zhì)量證據(jù)的研究，目前對不良反應(yīng)的發(fā)生尚不能形成統(tǒng)一的定論。

目前，中成藥治療FD的Meta分析或其他類型的系統(tǒng)評價仍相對較少，說明中成藥治療FD的研究力度還不夠，仍需要積極開展更多的研究。本研究采用AMSTAR2量表對納入的系統(tǒng)評價進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，結(jié)果顯示當(dāng)前系統(tǒng)評價總體方法學(xué)質(zhì)量偏低，均為極低質(zhì)量。其中，所有的系統(tǒng)評價均未提供前期設(shè)計方案，這可能會導(dǎo)致系統(tǒng)評價缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性；所有系統(tǒng)評價均未報告研究中潛在的資助來源，也未考慮到相關(guān)利益沖突，這可能會對證據(jù)的可靠性造成影響；所有的系統(tǒng)評價僅總結(jié)了納入文獻(xiàn)的部分研究特點(diǎn)，或未提供排除文獻(xiàn)的清單，這種原始數(shù)據(jù)的缺失可能是潛在的臨床異質(zhì)性的來源。以上因素都可能會影響系統(tǒng)評價再評價的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性。

本研究還應(yīng)用GRADE系統(tǒng)對所納入的系統(tǒng)評價進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評級，結(jié)果顯示，所納入的結(jié)局指標(biāo)共有2個結(jié)局指標(biāo)為中等級別，5個為低等級別，15個為極低級別，說明本次系統(tǒng)評價再評價的結(jié)果可能與納入系統(tǒng)評價的真實數(shù)據(jù)存在差異。證據(jù)升級主要受大效應(yīng)量的影響，而降級主要是受局限性影響，其中局限性包括未描述具體的隨機(jī)方法、未做到分配隱藏、多數(shù)研究對盲法未進(jìn)行描述等方面?？傮w而言，本研究所納入的系統(tǒng)評價均對中成藥治療FD的療效給予一定的認(rèn)可，但結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)級別多為低或極低級，2個中等級別的結(jié)局指標(biāo)來自文獻(xiàn)[19]，其Meta分析結(jié)果提示六味安消膠囊治療 FD 的有效率高于胃腸促動力藥。而GRADE指南對于中等級別結(jié)局指標(biāo)的定義為“對效應(yīng)估計值我們有中等程度的信心”，即真實值有可能接近估計值，但仍存在二者大不相同的可能性。該證據(jù)強(qiáng)度相對較高，可供給臨床醫(yī)生、指南制定者及患者參考。

從AMSTAR2量表和GRADE工具評價得出的結(jié)果來看，本研究針對中成藥治療FD的系統(tǒng)評價的方法學(xué)評價和結(jié)局指標(biāo)的質(zhì)量評級均存在不足：所納入的系統(tǒng)評價中，有6篇采用主觀性的結(jié)局指標(biāo)(如有效率)，僅3篇提及客觀性的指標(biāo)(如臨床癥狀療效)；結(jié)局指標(biāo)多為低或極低級別；中成藥的應(yīng)用也需四診合參、辨證論治，因此其劑量、服藥時間等具有多樣性，這限制了盲法在中成藥治療FD系統(tǒng)評價中的運(yùn)用。研究人員在今后需開展更加嚴(yán)謹(jǐn)、多中心、大樣本并結(jié)合中醫(yī)臨床特色(如辨證論治、四診合參、整體觀念等)的RCT。

本次系統(tǒng)評價再評價不足包括：(1)僅檢索中英文文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價，且納入的系統(tǒng)評價均為中文文獻(xiàn)，可能存在其他語言文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)缺失而影響結(jié)果的穩(wěn)定性；(2)系統(tǒng)評價再評價中，研究員存在不可避免的主觀性，可能造成評價結(jié)果的偏倚；(3)原始研究納入的患者和觀察事件相對較少，可能會對結(jié)果的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。

總之，目前中成藥治療FD系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量不高，其證據(jù)質(zhì)量也較低?，F(xiàn)有證據(jù)表明，六味安消膠囊治療FD的效果或優(yōu)于胃腸促動力藥。