張 歡 夏 豪 徐 林 范穌圳 余 明 陳 濤

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北省武漢市 430060，電子郵箱:2459042670@qq.com)

冠心病的主要病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化是由高脂血癥引起的發(fā)生在動脈壁的慢性炎性疾病[1]。近年來，炎癥在冠心病發(fā)生發(fā)展中所起的作用越來越被認(rèn)可，而炎癥因子可促進(jìn)不穩(wěn)定粥樣斑塊的破裂脫落及繼發(fā)血栓的形成[2]。富含半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich protein 61，CYR61)是結(jié)締組織生長因子家族成員。CYR61可通過介導(dǎo)溶血磷脂酸誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移來參與動脈粥樣硬化的形成[3]。盡管既往有研究表明CYR61與冠心病相關(guān)[4]，但目前有關(guān)CYR61與冠心病的研究仍然較少。本研究探討CYR61在冠心病患者中的表達(dá)情況及其意義。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 納入2018年3～10月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院住院的108例冠心病患者(冠心病組)，均經(jīng)冠脈造影檢查確診。其中心絞痛患者63例(穩(wěn)定型心絞痛30例，不穩(wěn)定型心絞痛33例)，急性心肌梗死患者45例；心絞痛、心肌梗死的診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]。選取同期入院疑診為冠心病，但冠狀動脈造影檢查未見明顯狹窄，且有臨床證據(jù)排除冠脈痙攣及微循環(huán)病變的30例患者為對照組。所有研究對象均無嚴(yán)重肝腎功能障礙、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染，排除近期有服用影響本研究指標(biāo)藥物史的患者。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、家族史、藥物使用情況，以及入院時的總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、肌鈣蛋白水平。

1.3 CYR61的檢測方法 所有患者于入院24 h內(nèi)抽取空腹靜脈血5 mL，室溫下靜置30 min后，于4℃下2 000 r/min離心10 min，取上清備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿CYR61水平，試劑盒購自Abcam公司(批號：ab238267CYR61)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件及MedCalc 19.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布的資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸模型分析冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險因素；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析CYR61診斷急性心肌梗死的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 冠心病影響因素的單因素分析 冠心病組患者的年齡大于對照組，高血壓者比例、血漿CYR61及hs-CRP水平均高于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 冠心病組與對照組的一般臨床資料及CYR61水平比較

2.2 冠心病影響因素的多因素分析 將冠心病作為因變量，以年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、CYR61、hs-CRP作為自變量，納入Logistic回歸模型進(jìn)行分析，變量賦值見表2。結(jié)果顯示，除男性外，血漿 CYR61、hs-CRP水平升高亦是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險因素(均P<0.05)。見表3。

表2 變量賦值

表3 冠心病影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.3 不同類型冠心病患者的一般資料及CYR61水平比較 心絞痛及急性心肌梗死患者的性別、年齡、吸煙及飲酒史等一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。急性心肌梗死患者血漿hs-CRP及CYR61水平均高于心絞痛組(均P<0.05)。見表4。

表4 心絞痛組與急性心肌梗死組的一般資料及CYR61水平比較

2.4 CYR61診斷急性心肌梗死的效能 CYR61診斷急性心肌梗死的ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.869(95%CI：0.800～0.920，P<0.001)，肌鈣蛋白診斷急性心肌梗死的AUC為0.787(95%CI：0.696～0.826，P<0.001)。CYR61的AUC與肌鈣蛋白的AUC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(z=1.148，P=0.251)。見圖1、圖2。

圖1 CYR61診斷急性心肌梗死的ROC曲線

圖2 肌鈣蛋白診斷急性心肌梗死的ROC曲線

3 討 論

CYR61是一種重要的促炎因子，其以整合素依賴性方式介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并通過介導(dǎo)外周血單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的黏附和遷移、激活促炎基因譜等途徑來誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的增殖[6]。在頸動脈球囊損傷實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校档虲YR61水平可抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，從而減少內(nèi)膜增生[7]。另一方面，CYR61可與整合素α6β1結(jié)合,成為溶血磷脂酸和整合素信號傳導(dǎo)的新型橋連分子，使局部黏著斑激酶活化，從而導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞遷移[3]。此外，Gα12/13可調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞中CYR61的表達(dá)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞朝內(nèi)膜遷移并異常增殖，導(dǎo)致新內(nèi)膜增生[8]。以上途徑均在動脈粥樣硬化的形成中起到重要作用。有研究表明，在接受冠狀動脈移植和頸動脈粥樣硬化斑塊旋切術(shù)患者的動脈中CYR61呈高度表達(dá)[8]。本研究中，冠心病組血漿CYR61水平高于對照組，Logistic回歸分析也顯示血漿CYR61是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險因素之一(P<0.05)，這提示CYR61與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)，CYR61或可作為冠心病一級預(yù)防的觀測指標(biāo)以及新的治療靶點(diǎn)。

冠心病患者的動脈管腔狹窄，可致心肌缺血缺氧，嚴(yán)重時可引發(fā)心絞痛，而急劇的缺血缺氧則可引發(fā)急性心肌梗死，其病情進(jìn)展迅速、預(yù)后差，甚至危及患者生命，因此盡早診斷急性心肌梗死極為重要。目前，臨床上常用肌鈣蛋白診斷急性心肌梗死，但由于肌鈣蛋白延遲入血，需3～4 h才能顯著升高，可能造成部分患者漏診或延誤診斷，尤其是當(dāng)患者的胸痛癥狀及心電圖改變不顯著時[9]。此外，某些可造成心肌損傷的疾病也會導(dǎo)致肌鈣蛋白升高，如心肌炎、心力衰竭等，但患者既往存在心電圖ST-T的陳舊性改變時，又容易造成誤診[10]。因此，發(fā)現(xiàn)更多能反映心肌壞死的可溶性生物標(biāo)志物能為這些高風(fēng)險人群的早期診斷和評估提供更多的觀測指標(biāo)[11]。CYR61是一種血管生成誘導(dǎo)劑，不僅能促進(jìn)新生血管的生成[12]，還可以調(diào)節(jié)其他血管生成因子(如血管內(nèi)皮生長因子)的表達(dá)和活性[13]，能增加炎癥細(xì)胞(如單核細(xì)胞)的趨化性和黏附性，并且可以促進(jìn)血小板的聚集，增加斑塊的不穩(wěn)定性及促進(jìn)血栓的形成。有研究表明，在容易發(fā)生破裂的動脈粥樣硬化斑塊中CYR61的表達(dá)水平升高，特別是在新生血管形成的區(qū)域或滲透有炎性細(xì)胞的區(qū)域[14]。此外，CYR61在缺血性心肌病患者的心肌細(xì)胞和心肌梗死后心臟重塑的心肌組織中高度表達(dá)[15-16]。在本研究中，與心絞痛患者相比，急性心肌梗死患者血漿CYR61水平增高(P<0.05)，提示CYR61可能與動脈硬化斑塊不穩(wěn)定及血栓的形成相關(guān)。有研究顯示，心肌梗死后患者血漿中CYR61比肌鈣蛋白提前升高，診斷心肌梗死的靈敏度更高[14]，這提示CYR61或能作為急性心肌梗死的標(biāo)志物反映心肌早期損傷。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，CYR61診斷急性心肌梗死的AUC為0.869，具有較好的診斷效能；其AUC雖大于肌鈣蛋白，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，因此有待更多的研究以探討CYR61替代肌鈣蛋白早期診斷急性心肌梗死的臨床價值。

綜上所述，與對照組相比，冠心病組CYR61水平明顯升高，CYR61或可成為冠心病的一級預(yù)防觀測指標(biāo)。急性心肌梗死患者的CYR61水平明顯高于正常對照組及心絞痛組，且其診斷急性心肌梗死具有一定效能，有望成為急性心肌梗死的新型生物標(biāo)志物，并且為開發(fā)治療靶點(diǎn)提供新思路。但本研究樣本量過少，缺乏CYR61動態(tài)變化的監(jiān)測資料，故未來仍需大樣本研究來驗(yàn)證其結(jié)論。