張 歡 夏 豪 徐 林 范穌圳 余 明 陳 濤

(武漢大學人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北省武漢市 430060，電子郵箱:2459042670@qq.com)

冠心病的主要病理基礎是動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化是由高脂血癥引起的發(fā)生在動脈壁的慢性炎性疾病[1]。近年來，炎癥在冠心病發(fā)生發(fā)展中所起的作用越來越被認可，而炎癥因子可促進不穩(wěn)定粥樣斑塊的破裂脫落及繼發(fā)血栓的形成[2]。富含半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich protein 61，CYR61)是結締組織生長因子家族成員。CYR61可通過介導溶血磷脂酸誘導平滑肌細胞遷移來參與動脈粥樣硬化的形成[3]。盡管既往有研究表明CYR61與冠心病相關[4]，但目前有關CYR61與冠心病的研究仍然較少。本研究探討CYR61在冠心病患者中的表達情況及其意義。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 納入2018年3～10月于武漢大學人民醫(yī)院住院的108例冠心病患者(冠心病組)，均經(jīng)冠脈造影檢查確診。其中心絞痛患者63例(穩(wěn)定型心絞痛30例，不穩(wěn)定型心絞痛33例)，急性心肌梗死患者45例；心絞痛、心肌梗死的診斷均符合中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的標準[5]。選取同期入院疑診為冠心病，但冠狀動脈造影檢查未見明顯狹窄，且有臨床證據(jù)排除冠脈痙攣及微循環(huán)病變的30例患者為對照組。所有研究對象均無嚴重肝腎功能障礙、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、嚴重感染，排除近期有服用影響本研究指標藥物史的患者。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、家族史、藥物使用情況，以及入院時的總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、肌鈣蛋白水平。

1.3 CYR61的檢測方法 所有患者于入院24 h內(nèi)抽取空腹靜脈血5 mL，室溫下靜置30 min后，于4℃下2 000 r/min離心10 min，取上清備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿CYR61水平，試劑盒購自Abcam公司(批號：ab238267CYR61)。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0軟件及MedCalc 19.1軟件進行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布的資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗；采用多因素Logistic回歸模型分析冠心病發(fā)生的獨立危險因素；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析CYR61診斷急性心肌梗死的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 冠心病影響因素的單因素分析 冠心病組患者的年齡大于對照組，高血壓者比例、血漿CYR61及hs-CRP水平均高于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 冠心病組與對照組的一般臨床資料及CYR61水平比較

2.2 冠心病影響因素的多因素分析 將冠心病作為因變量，以年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、CYR61、hs-CRP作為自變量，納入Logistic回歸模型進行分析，變量賦值見表2。結果顯示，除男性外，血漿 CYR61、hs-CRP水平升高亦是冠心病發(fā)生的獨立危險因素(均P<0.05)。見表3。

表2 變量賦值

表3 冠心病影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.3 不同類型冠心病患者的一般資料及CYR61水平比較 心絞痛及急性心肌梗死患者的性別、年齡、吸煙及飲酒史等一般資料差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。急性心肌梗死患者血漿hs-CRP及CYR61水平均高于心絞痛組(均P<0.05)。見表4。

表4 心絞痛組與急性心肌梗死組的一般資料及CYR61水平比較

2.4 CYR61診斷急性心肌梗死的效能 CYR61診斷急性心肌梗死的ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.869(95%CI：0.800～0.920，P<0.001)，肌鈣蛋白診斷急性心肌梗死的AUC為0.787(95%CI：0.696～0.826，P<0.001)。CYR61的AUC與肌鈣蛋白的AUC比較，差異無統(tǒng)計學意義(z=1.148，P=0.251)。見圖1、圖2。

圖1 CYR61診斷急性心肌梗死的ROC曲線

圖2 肌鈣蛋白診斷急性心肌梗死的ROC曲線

3 討 論

CYR61是一種重要的促炎因子，其以整合素依賴性方式介導內(nèi)皮細胞增殖，并通過介導外周血單核細胞、巨噬細胞的黏附和遷移、激活促炎基因譜等途徑來誘導平滑肌細胞的增殖[6]。在頸動脈球囊損傷實驗模型中，降低CYR61水平可抑制血管平滑肌細胞的增殖，從而減少內(nèi)膜增生[7]。另一方面，CYR61可與整合素α6β1結合,成為溶血磷脂酸和整合素信號傳導的新型橋連分子，使局部黏著斑激酶活化，從而導致平滑肌細胞遷移[3]。此外，Gα12/13可調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞中CYR61的表達，促進血管平滑肌細胞朝內(nèi)膜遷移并異常增殖，導致新內(nèi)膜增生[8]。以上途徑均在動脈粥樣硬化的形成中起到重要作用。有研究表明，在接受冠狀動脈移植和頸動脈粥樣硬化斑塊旋切術患者的動脈中CYR61呈高度表達[8]。本研究中，冠心病組血漿CYR61水平高于對照組，Logistic回歸分析也顯示血漿CYR61是冠心病發(fā)生的獨立危險因素之一(P<0.05)，這提示CYR61與冠心病的發(fā)生密切相關，CYR61或可作為冠心病一級預防的觀測指標以及新的治療靶點。

冠心病患者的動脈管腔狹窄，可致心肌缺血缺氧，嚴重時可引發(fā)心絞痛，而急劇的缺血缺氧則可引發(fā)急性心肌梗死，其病情進展迅速、預后差，甚至危及患者生命，因此盡早診斷急性心肌梗死極為重要。目前，臨床上常用肌鈣蛋白診斷急性心肌梗死，但由于肌鈣蛋白延遲入血，需3～4 h才能顯著升高，可能造成部分患者漏診或延誤診斷，尤其是當患者的胸痛癥狀及心電圖改變不顯著時[9]。此外，某些可造成心肌損傷的疾病也會導致肌鈣蛋白升高，如心肌炎、心力衰竭等，但患者既往存在心電圖ST-T的陳舊性改變時，又容易造成誤診[10]。因此，發(fā)現(xiàn)更多能反映心肌壞死的可溶性生物標志物能為這些高風險人群的早期診斷和評估提供更多的觀測指標[11]。CYR61是一種血管生成誘導劑，不僅能促進新生血管的生成[12]，還可以調(diào)節(jié)其他血管生成因子(如血管內(nèi)皮生長因子)的表達和活性[13]，能增加炎癥細胞(如單核細胞)的趨化性和黏附性，并且可以促進血小板的聚集，增加斑塊的不穩(wěn)定性及促進血栓的形成。有研究表明，在容易發(fā)生破裂的動脈粥樣硬化斑塊中CYR61的表達水平升高，特別是在新生血管形成的區(qū)域或滲透有炎性細胞的區(qū)域[14]。此外，CYR61在缺血性心肌病患者的心肌細胞和心肌梗死后心臟重塑的心肌組織中高度表達[15-16]。在本研究中，與心絞痛患者相比，急性心肌梗死患者血漿CYR61水平增高(P<0.05)，提示CYR61可能與動脈硬化斑塊不穩(wěn)定及血栓的形成相關。有研究顯示，心肌梗死后患者血漿中CYR61比肌鈣蛋白提前升高，診斷心肌梗死的靈敏度更高[14]，這提示CYR61或能作為急性心肌梗死的標志物反映心肌早期損傷。本研究ROC曲線分析結果顯示，CYR61診斷急性心肌梗死的AUC為0.869，具有較好的診斷效能；其AUC雖大于肌鈣蛋白，但差異并無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，因此有待更多的研究以探討CYR61替代肌鈣蛋白早期診斷急性心肌梗死的臨床價值。

綜上所述，與對照組相比，冠心病組CYR61水平明顯升高，CYR61或可成為冠心病的一級預防觀測指標。急性心肌梗死患者的CYR61水平明顯高于正常對照組及心絞痛組，且其診斷急性心肌梗死具有一定效能，有望成為急性心肌梗死的新型生物標志物，并且為開發(fā)治療靶點提供新思路。但本研究樣本量過少，缺乏CYR61動態(tài)變化的監(jiān)測資料，故未來仍需大樣本研究來驗證其結論。