劉韋楠 綜述 吳 燕 審校

早期絕經(jīng)在慢性腎臟病(CKD)女性中很常見，CKD患者絕經(jīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)及治療方法與正常人群是否存在差異尚不明確。目前推測(cè)，下丘腦-垂體-性腺(hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG)軸的破壞最終導(dǎo)致雌激素濃度降低是CKD 5D期患者月經(jīng)不規(guī)律和早期絕經(jīng)的主要原因，但CKD如何影響HPG軸的機(jī)制尚不完全清楚。CKD 3～5D期女性患者絕經(jīng)后心血管風(fēng)險(xiǎn)和骨骼健康的相關(guān)臨床研究尚缺乏，絕經(jīng)對(duì)CKD的影響也常被腎臟科醫(yī)師忽視，本文擬對(duì)CKD患者絕經(jīng)的診斷、發(fā)生年齡、發(fā)病機(jī)制、對(duì)機(jī)體的影響及其防治作一闡述。

絕經(jīng)的定義

“絕經(jīng)”最初是由法國醫(yī)師提出，并認(rèn)為是源于醫(yī)學(xué)拉丁詞“menopausis”(meno=month，pausis=pause)。 臨床上將其定義為月經(jīng)周期停止至少12個(gè)月，同時(shí)伴有卵泡刺激素(FSH)濃度>30 mIU/L，指的是停止排卵，永久停止月經(jīng)周期。 在健康女性中，排卵停止反映了卵巢濾泡的丟失，從而導(dǎo)致雌二醇的產(chǎn)生減少。當(dāng)卵巢濾泡從出生時(shí)的200萬減少至1 000個(gè)左右時(shí)，一般會(huì)出現(xiàn)絕經(jīng)[1]。

對(duì)于絕經(jīng)前期的終末期腎病(ESRD)女性患者來說，絕經(jīng)的診斷是困難的。在一項(xiàng)研究中，27例年齡在46～55歲且連續(xù)12個(gè)月沒有月經(jīng)的ESRD患者測(cè)定了血清FSH濃度，發(fā)現(xiàn)其中10例患者血清FSH濃度<30 pg/mL,與普通人群絕經(jīng)診斷不一致[2]。此外，出現(xiàn)閉經(jīng)的絕經(jīng)前年齡組ESRD患者，予激素替代[3]，溴隱亭治療[4]或成功腎移植后[5]月經(jīng)可恢復(fù)。因此，絕經(jīng)前期ESRD女性出現(xiàn)長期停經(jīng)可能只是一種暫時(shí)狀態(tài)，而不是真正的絕經(jīng)，需要檢測(cè)血清FSH濃度以確診絕經(jīng)。

絕經(jīng)年齡健康人群的平均絕經(jīng)年齡在51～52歲;而ESRD人群的平均絕經(jīng)年齡幾乎提前5年，為46～48歲[6-7]。值得注意的是，CKD患者關(guān)于絕經(jīng)年齡的數(shù)據(jù)大都來自問卷報(bào)告，并沒有測(cè)定血清FSH濃度。普通人群早期絕經(jīng)的危險(xiǎn)因素包括社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低、營養(yǎng)不良、生活在高海拔地區(qū)、胎次、月經(jīng)周期長(無關(guān)月經(jīng)初潮年齡)、吸煙史和家族史[1]。而CKD和透析患者早期絕經(jīng)的危險(xiǎn)因素尚不清楚。在ESRD人群中，促紅細(xì)胞生成素[6]及透析處方[8]可影響月經(jīng)狀態(tài)。

早期絕經(jīng)的機(jī)制CKD患者早期絕經(jīng)的病理生理學(xué)研究有限，且研究對(duì)象大多為ESRD人群。目前普遍認(rèn)為，腎功能的減退引發(fā)HPG軸紊亂，最終導(dǎo)致月經(jīng)不規(guī)律、不孕和早期絕經(jīng)。成功腎移植可明顯改善HPG軸，恢復(fù)正常的月經(jīng)周期和生育能力[5]。CKD患者還存在可獨(dú)立影響卵巢功能的合并癥和暴露因素，如糖尿病[9]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[10]和環(huán)磷酰胺暴露[11]等。

CKD影響HPG軸的機(jī)制尚不完全清楚，可能與多種激素水平的改變有關(guān)。CKD患者促性腺激素釋放激素的循環(huán)釋放減少，造成脈沖式釋放黃體生成素(LH)和FSH破壞，最終導(dǎo)致雌二醇分泌減少，停止排卵。CKD患者常見高催乳素血癥，一方面是由于對(duì)多巴胺抑制作用的抵抗導(dǎo)致垂體分泌增多，另一方面是由于腎臟排泄減少[12]。催乳素水平的增加可致循環(huán)中促性腺激素釋放激素分泌減少，進(jìn)而引起LH和FSH脈沖式釋放破壞，最終導(dǎo)致雌激素釋放減少，出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律、不孕和早期絕經(jīng)。CKD患者早期絕經(jīng)還可能與其他因素有關(guān)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，3位高催乳素血癥的CKD 5期患者使用多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭治療后，盡管血中催乳素水平下降至正常范圍，但只有一位患者恢復(fù)月經(jīng)[4]。

激素替代治療(hormonereplacementtherapy,HRT)國際指南推薦對(duì)于有癥狀的早期絕經(jīng)患者，在自然絕經(jīng)的中位年齡開始給予HRT[13]，但目前并沒有針對(duì)CKD患者HRT特定的指導(dǎo)原則。CKD患者中內(nèi)源性和外源性雌激素的藥代動(dòng)力學(xué)不同。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，ESRD女性患者在基線時(shí)和口服1 mg或2 mg雌二醇后，總的和游離的雌二醇濃度均更高[14]，因此健康人群的常用劑量對(duì)于腎功能不全患者是過量的。而在ESRD女性中已發(fā)現(xiàn)不適當(dāng)?shù)拇髣┝縃RT可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。有研究建議在CKD患者中使用較低劑量(腎功能正常人群劑量的50%)的β雌二醇[16]，但是針對(duì)的人群主要是ESRD血液透析患者。

早期絕經(jīng)對(duì)機(jī)體的影響及其防治早期絕經(jīng)在CKD女性中很常見。ESRD患者一般比正常人群約提前5年出現(xiàn)絕經(jīng)，常伴隨血管舒縮癥狀，且心血管事件、骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率明顯增加。CKD患者早期絕經(jīng)藥物治療選擇尚缺乏大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)支持。

血管舒縮癥狀 健康女性絕經(jīng)常伴隨 “潮熱”的血管舒縮癥狀，或出現(xiàn)上半身短暫強(qiáng)烈的溫暖伴出汗，且常常伴隨著寒冷的感覺。血管舒縮癥狀確切的病理生理機(jī)制并不清楚，可能是體溫調(diào)節(jié)功能障礙導(dǎo)致過度的外周血管舒張和出汗。CKD患者出現(xiàn)血管舒縮癥狀的可能性較低，因?yàn)橐延械难芗膊?huì)導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，從而干擾血管舒縮功能[17]。研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，CKD女性早期絕經(jīng)的發(fā)生率增加，而血管舒縮癥狀的發(fā)生率卻較低[17]。

治療中～重度血管舒縮癥狀是HRT的適應(yīng)征之一。一項(xiàng)關(guān)于治療血管舒縮癥狀的Cochrane Meta分析顯示[18]，與安慰劑相比，健康女性HRT治療(口服雌激素或聯(lián)合雌激素/孕酮)可使血管舒縮癥狀的發(fā)生率下降75%，癥狀嚴(yán)重程度降低。各種雌激素/孕酮制劑(口服制劑，透皮貼劑，局部凝膠/洗劑，陰道內(nèi)膏霜/片劑和陰道環(huán))都可有效緩解血管舒縮癥狀。

心血管疾病 絕經(jīng)后女性高血壓[19]和左心室舒張功能障礙[20]發(fā)生率較絕經(jīng)前急劇增加，雌激素缺乏發(fā)揮了重要的作用。早期絕經(jīng)與心血管疾病死亡率增加有關(guān)[1]，但目前尚不清楚早期絕經(jīng)是否會(huì)增加CKD或腎移植術(shù)后心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。 研究發(fā)現(xiàn)[21]，絕經(jīng)后ESRD患者使用雌激素替代治療，可提高高密度脂蛋白膽固醇水平，從而降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。但是，相關(guān)研究大多樣本量小，時(shí)間短。目前，HRT不推薦應(yīng)用于CKD患者預(yù)防心血管疾病。

骨質(zhì)疏松 CKD可能會(huì)增加骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，還可導(dǎo)致代謝異常加速骨質(zhì)流失，如慢性代謝性酸中毒，性腺機(jī)能減退，甲狀旁腺功能亢進(jìn)和維生素D代謝異常[22]。CKD礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)以鈣/磷酸鹽/甲狀旁腺激素代謝紊亂，骨異常和血管、軟組織鈣化為特征，在CKD患者中非常普遍，是骨折、心血管疾病和死亡的強(qiáng)烈獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[23-24]。據(jù)報(bào)道，ESRD人群的髖部和其他部位利用骨折發(fā)病率比普通人群高1.8～8倍[25]。絕經(jīng)對(duì)CKD-MBD的影響尚不清楚，目前尚缺乏關(guān)于圍絕經(jīng)期CKD-MBD相關(guān)的骨骼健康或代謝參數(shù)的縱向研究。一項(xiàng)對(duì)35位ESRD女性患者(平均年齡48歲，透析年齡≥3年)進(jìn)行骶骨活檢的研究發(fā)現(xiàn)，閉經(jīng)持續(xù)時(shí)間與骨小梁體積負(fù)相關(guān)，閉經(jīng)女性的骨密度顯著低于月經(jīng)正常女性患者[26]。與絕經(jīng)前相比，絕經(jīng)后CKD患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高。

迄今為止，尚缺乏針對(duì)CKD 4～5D期絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者各種藥物療效/不良反應(yīng)的前瞻性縱向臨床試驗(yàn)。雷洛昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可增加髖部和脊柱的骨密度(bone mineral density,BMD)，降低椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)，且在不增加CKD 3～4期患者不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[27]。也有報(bào)道CKD 5D期絕經(jīng)后女性使用雷洛昔芬后，腰骶椎BMD改善[28]。

雙膦酸鹽廣泛應(yīng)用于治療和預(yù)防一般人群的骨質(zhì)疏松癥。口服雙膦酸鹽的生物利用度低(口服<1%，靜脈100%)，吸收的雙膦酸鹽40%～60%被骨利用，其余的則通過近端腎小管從腎臟排泄[29]。雙膦酸鹽在骨中的半衰期通常超過10年，并緩慢釋放至循壞中，但在CKD 4～5D患者中的半衰期尚不清楚。目前用于治療CKD骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽包括阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸和伊班膦酸鹽(表1)[30]。有報(bào)道顯示，CKD 3期患者使用阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉均可增加骨密度并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[31-32]。由于沒有使用雙膦酸鹽充分的數(shù)據(jù)，因此，雖然目前沒有不良事件的報(bào)道，但唑來膦酸和伊班膦酸鹽在CKD 4～5D期患者中是禁忌使用的。

表1 CKD患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者藥物選擇[30]

RNAKL:核因子κB受體活化因子配體;PTH:甲狀旁腺激素;CLcr:肌酐清除率;AKI:急性腎損傷;CKD:慢性腎臟病;FSGS:局灶節(jié)段性腎小球硬化

狄諾塞麥?zhǔn)且环N人類單克隆抗體，與核因子κB受體活化因子配體(RANKL)結(jié)合，阻斷RANKL與破骨細(xì)胞表面的RANK抗體結(jié)合，阻止破骨細(xì)胞的生成。狄諾塞麥可使CKD 3～4患者的BMD增加且骨折風(fēng)險(xiǎn)下降[33]。CKD 4～5期患者使用狄諾塞麥有低鈣血癥的報(bào)道[34]，因此建議密切監(jiān)測(cè)血鈣濃度，低鈣血癥患者應(yīng)避免使用。特立帕肽是人體甲狀旁腺激素(PTH)重組制劑，是唯一批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松癥的合成代謝劑。據(jù)報(bào)道，CKD 3期且PTH正常的成年女性使用該藥，可增加BMD，且具有劑量依賴性，可減低骨折風(fēng)險(xiǎn)，但可伴有短暫高鈣血癥[35]。特立帕肽在CKD 4～5D期禁用。

值得注意的是，所有關(guān)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥管理的藥物臨床試驗(yàn)均排除了基線PTH濃度升高的患者。絕大多數(shù)絕經(jīng)后CKD 4～5D的骨質(zhì)疏松癥患者伴隨有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，因此現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不適用于這些患者。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性的治療應(yīng)根據(jù)CKD-MBD校正后的骨折風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化治療。

小結(jié)：CKD影響HPG軸，導(dǎo)致月經(jīng)不規(guī)律、不孕和早期絕經(jīng)。目前尚缺乏CKD患者絕經(jīng)期相關(guān)臨床研究，從而限制了治療選擇并且可能影響患者的生活質(zhì)量，因此，仍需對(duì)絕經(jīng)期CKD患者的下丘腦-垂體-性腺軸、激素替代治療的劑量與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、骨質(zhì)疏松可用治療方案的療效/不良反應(yīng)等方面進(jìn)行進(jìn)一步臨床研究。