趙 亮 任貴生 郭錦洲 陳文萃 陳輕獲 劉志紅 黃湘華

系統性輕鏈型淀粉樣變性(AL淀粉樣變性)是臨床上最常見的一種系統性淀粉樣變性，是由于異常增殖的單克隆漿細胞產生的免疫球蛋白輕鏈或輕鏈片段聚合形成具有β片層狀結構的不可溶性纖維絲，沉積于細胞外，導致的組織結構破壞和器官功能障礙，其常見的受累器官包括腎臟、心臟、肝臟和外周神經等[1]。尸檢研究發(fā)現，多達70%的AL淀粉樣變性患者存在肝臟受累[2]。然而，由于多數患者缺乏典型的癥狀和體征，僅20%～30%患者可觀察到肝臟受累的臨床表現，容易誤診、漏診而貽誤治療[3-4]。 肝臟AL淀粉樣變性患者預后不佳，中位生存期僅為8.5～9.0個月，5年生存率13.0～16.9%，10年生存率1.0%～6.6%[5-6]。目前，國內關于肝臟AL淀粉樣變性研究的文獻少，多數為小樣本研究或個案報道，且缺乏關于預后影響因素的研究。因此，本研究回顧性分析81例肝臟AL淀粉樣變性患者的臨床特點和預后情況，探討影響預后的相關因素。

對象和方法

研究對象回顧性分析2004年6月至2018年5月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心確診的81例肝臟AL淀粉樣變性患者的臨床資料、治療和預后情況。所有患者均經活檢診斷，至少包括以下活檢部位之一：腎臟、皮膚脂肪、直腸黏膜、骨髓和肝臟。AL淀粉樣變性的診斷標準：剛果紅染色陽性，偏振光顯微鏡下呈蘋果綠雙折光，免疫熒光檢出單克隆κ或λ輕鏈；排除繼發(fā)性、局灶性、遺傳性淀粉樣變性。診斷肝臟AL淀粉樣變性需滿足以下條件之一：(1)肝活檢證實的肝臟AL淀粉樣變性；(2)其他部位活檢證實AL淀粉樣變性，同時：無心力衰竭時肝臟上下徑>15 cm或血清堿性磷酸酶≥1.5倍正常參考范圍上限[7]。

觀察指標收集患者年齡、性別、血壓、臨床癥狀、活檢部位、受累器官，確診時的血清堿性磷酸酶、總膽紅素、γ谷氨酰轉肽酶、丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶、肌酐、尿酸、白蛋白、血白細胞、血紅蛋白、血小板、免疫固定電泳、單特異游離輕鏈、N端前腦鈉肽、肌鈣蛋白T、24h尿蛋白定量、肝臟右肋下最大斜徑、心臟室間隔厚度、左室射血分數、骨髓漿細胞比例等指標。

相關定義心臟、腎臟等其他器官受累的定義參考國際標準[8]。肝臟緩解定義：血清堿性磷酸酶下降50%以上或者肝臟上下徑減小至少2 cm。治療后血液學和其他器官緩解的評估參考2012年修訂的國際標準[9]。血生化采用瑞利7810型號生化分析儀器，使用比色法進行堿性磷酸酶檢測，參考范圍為50～172 U/L。

生存時間的計算起點為確診為肝臟AL淀粉樣變性的時間，終點事件定義為患者死亡?？傮w生存期定義為從確診到死亡的時間，隨訪結束時仍然存活的患者以最近一次的臨床隨訪時間作為刪失時間。隨訪截止時間為2018年8月。

統計學方法采用《SPSS 18.0》統計學軟件和《GraphPad Prism5》作圖軟件。正態(tài)分布的計量資料采用均數±標準差描述，非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(四分位間距)描述，分類變量以絕對數(率)表示。利用Kaplan-Meier法計算患者的生存時間，組間對比采用Log-rank檢驗，采用單因素COX回歸模型計算各個因素的風險比值(HR)，選擇單因素分析中P<0.1的變量納入多因素COX回歸模型分析。所有檢驗均為雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

臨床特征81例患者中位年齡55(47～63)歲，男女比例2.9∶ 1。初診時最常見的臨床表現是水腫(72例，88.9%)；55例(67.9%)有消化系統癥狀(39例納差、24例腹脹、11例腹瀉、8例惡心、嘔吐)；47例(58.0%)有體重下降，平均體重下降7.2 kg；46例(56.8%)有乏力；11例(13.6%)有充血性心力衰竭；40例(49.4%)有肝臟腫大，肝臟右肋下最大斜徑的中位值為138(122～161) mm；11例(13.6%)有脾臟腫大，脾門厚度的中位值為31(29.5～36) mm；46例(56.8%)有腹水。27例(33.3%)有低血壓。

所有患者均經活檢診斷(39例行腎活檢，39例均為陽性；55例行皮膚脂肪活檢，49例陽性；35例行直腸黏膜活檢，32例陽性；37例行骨髓活檢，13例陽性；2例行肝活檢，2例均為陽性)，有4例(4.9%)患者合并多發(fā)性骨髓瘤。在活檢組織中，65例檢出λ單克隆輕鏈，16例檢出κ單克隆輕鏈。血液學指標方面，血清受累輕鏈和非受累輕鏈差值(difference between involved and uninvolved free light chains,dFLC)的中位值為95.7(35.1～140.2)mg/L，58例(71.6%)κ /λ比值異常。61例進行了血免疫固定電泳檢查，34例為陰性，26例檢出單克隆條帶，其中，8例λ型IgG、11例λ型IgA、2例κ型IgG、4例游離λ輕鏈、1例游離κ輕鏈，另外，還有1例檢出κ型IgG和λ型IgA雙克隆條帶。62例(76.5%)患者合并心臟受累，按照Mayo2012分期標準：Ⅰ期13例，Ⅱ期22例，Ⅲ期20例，Ⅳ期8例?；颊咴\斷時的器官受累情況及主要檢查結果見表1。

表1 81例肝臟系統性輕鏈型淀粉樣變性患者基線臨床資料

ECOG-評分：體力狀況平分

治療效果有51例患者接受了大劑量馬法蘭聯合自體造血干細胞移植(high dose melphalan and autologous stem cell transplantation,HDM/ASCT)或化療，14例接受 HDM/ASCT，18例接受以硼替佐米為基礎的化療方案，其余19例接受其他化療方案(包括馬法蘭、沙利度胺為基礎的化療方案)。34例患者可進行療效評估：19例(55.9%)取得血液學緩解，其中14例(41.2%)取得完全緩解，中位緩解時間1個月，4例(11.8%)取得非常好的部分緩解，中位緩解時間1個月，1例(2.9%)患者取得部分緩解，緩解時間為1個月。接受HDM/ASCT治療的14例患者中，有13例(92.9%)取得血液學緩解，其中9例(64.3%)取得完全緩解。34例患者中15例(44.1%)取得腎臟緩解，中位緩解時間7個月，12例(35.3%)取得肝臟緩解，中位緩解時間7.5個月；34例患者中，26例存在心臟受累，治療后10例(38.5%)取得心臟緩解。患者治療情況詳見圖1。

圖1 患者治療情況表

預后及危險因素分析患者中位隨訪時間為8(2～14.5)個月，64例患者在隨訪期間死亡，13例死亡原因可尋，其中8例死于多器官功能衰竭、2例死于肝功能衰竭、2例死于心源性休克、1例死于呼吸心跳驟停；余51例經電話隨訪獲得死亡結局，具體死因不明確。K-M曲線估計中位生存期為9(2～16)個月，1年、3年、5年生存率分別為31.0%，17.8%和10.7%(圖2A)。取得血液學緩解患者的1年和5年生存率分別為61.8%和42.3%，未取得血液學緩解患者的死亡風險是血液學緩解患者的6.6倍，其中位生存期分別為8個月和55個月(P<0.001)(圖2C)。K-M曲線顯示總膽紅素≥34.2 μmol/L組較總膽紅素<34.2 μmol/L組預后差(P=0.013)(圖2B)，N端前腦鈉肽≥1 800 pg/ml組較N端前腦鈉肽<1 800 pg/ml組預后差(P=0.001 7)(圖2D)。COX回歸模型中堿性磷酸酶、總膽紅素、血小板計數截取值參考文獻報道[5]、肌鈣蛋白T、N端前腦鈉肽和dFLC的截斷值選擇參考Mayo 2004[10]和Mayo 2012[11]分期標準，其他指標采用中位值作為截斷值。主要指標的COX回歸分析結果見表2。經過單因素回歸分析篩選年齡≥55歲、總膽紅素≥34.2 μmol/L、堿性磷酸酶≥500 U/L、N端前腦鈉肽≥1 800 pg/ml、肌鈣蛋白T≥0.035 ng/ml和低血壓等6個指標納入多因素回歸。多因素分析表明基線N端前腦鈉肽≥1 800 pg/ml是預后獨立危險因素。

圖2 肝臟淀粉樣變性患者生存預后曲線

表2 患者預后危險因素分析

dFLC：血清受累輕鏈和非受累輕鏈差值；低血壓：收縮壓<90 mmHg和或舒張壓<60 mmHg；*截取值參考Mayo 2004分期標準；#：截取值參考Mayo 2012分期標準

討 論

肝臟是AL淀粉樣變性的常見受累器官，國外文獻報道20%～30%患者臨床合并肝臟受累[2-3]，本中心曾報道231例AL淀粉樣變性，所有患者中位存活時間為33個月，31例(12.6%)有肝臟受累，可能因為本中心為腎臟病中心，肝臟受累比例低于國外文獻報道[12]。關于肝臟AL淀粉樣變性的研究較少，國外最大的一項研究共納入98例患者[5]，但該研究未評估HDM/ASCT和以硼替佐米為基礎的化療等新型治療方案對預后的影響，以及N端前腦鈉肽、肌鈣蛋白T和血游離輕鏈等新的生物標志物與預后的關系。本研究共納入81例患者，總結了這類患者的主要臨床表現，分析了基線臨床資料，包括一些新型生物標志物與預后的關系，并且評估了新型治療方案對預后的影響，是目前所知國內針對肝臟AL淀粉樣變性最大樣本的研究。

肝臟AL淀粉樣變性的臨床表現多樣，國外報道的主要臨床表現為體重減輕(平均下降10.4 kg)、乏力、腹部疼痛、水腫、厭食等[5,13]，黃疸罕見，但預后極差[14-16]。由于本中心多數患者因腎病綜合征就診，所以本組患者更多表現為水腫。體重下降也是本組患者的主要臨床表現，可能由于低蛋白血癥和水鈉潴留等原因的影響，本組患者體重下降的絕對值低于國外文獻報道。消化系統癥狀、乏力、心力衰竭等臨床表現的發(fā)生率與國外文獻報道相當。肝臟腫大也是常見臨床表現，有研究報道81%的患者會出現肝臟腫大，但也有研究認為肝臟腫大的比例低于該水平[3,17]，通過影像學檢查，本研究發(fā)現40例(49.4%)患者有肝臟腫大，此外有11例(13.6%)患者合并脾臟腫大。

確診肝臟AL淀粉樣變性的金標準是肝穿刺活檢，病理可見淀粉樣物質沉積于肝臟匯管區(qū)及肝竇，壓迫并導致正常肝組織萎縮及梗阻性黃疸[18]。肝穿刺有出血風險，其發(fā)生率文獻報道不一，多數研究報道約為4%[5-6]，出血原因尚不清楚，凝血時間延長并不能作為其預測指標。雖然大多數研究表明肝穿刺的安全性較高，但目前國內外肝臟AL淀粉樣變性的診斷多采用臨床標準[7]，因此，本研究所納入的大多數患者均采用了臨床標準進行診斷。

本研究共51例患者接受治療，由于部分患者在治療開始的3個月內死亡，最終有34例患者可進行療效評估，19例(55.9%)取得血液學緩解，血液學緩解率最高的治療方案是HDM/ASCT，14例接受HDM/ASCT治療的患者中，有13例(92.9%)取得血液學緩解，9例(64.3%)取得完全緩解。在一項對69例接受HDM/ASCT治療的肝臟AL淀粉樣變性患者的研究中[19]，58例(84%)在1年內取得血液學緩解，31例(53%)取得完全緩解。本研究的血液學緩解率高于上述研究，可能與部分患者在接受HDM/ASCT治療前還接受了硼替佐米化療有關。本研究還發(fā)現，未取得血液學緩解患者的死亡風險是血液學緩解患者的6.6倍，后者的中位生存期達到55個月，表明無論接受哪種治療方案，取得血液學緩解的患者將長期獲益。

國外文獻報道肝臟AL淀粉樣變性患者的中位生存期為8.5～9.0個月[5-6]。本研究患者的中位生存期為9.0個月，與國外報道一致。有研究表明高膽紅素血癥和黃疸提示預后極差[14,20]。總膽紅素>1.5 mg/dl的患者，中位生存期僅1.8個月[6]。Park等[5]報道總膽紅素>34.2 μmol/L、血小板計數>500×109/L和充血性心力衰竭是預后獨立危險因素，雖然該研究是目前國外的最大樣本研究，但該研究未納入心肌標志物和血游離輕鏈。本研究中，僅5例患者基線血小板計數>500×109/L，單因素分析顯示其與預后不相關。僅4例患者總膽紅素高于34.2 μmol/L，雖然單因素分析和KM曲線均顯示基線總膽紅素≥34.2 μmol/L與預后相關，但是在多因素分析中，總膽紅素≥34.2 μmol/L不再是預后獨立危險因素，而NT-ProBNP≥1 800 pg/ml成為預后獨立危險因素。N端前腦鈉肽是反映心力衰竭嚴重程度的客觀指標，并被用于建立AL淀粉樣變性的危險分層系統和判斷治療后的心臟反應[9,11,21]。與Park等[5]研究提示充血性心力衰竭是預后獨立危險因素的結果一致，本研究表明心功能顯著下降是影響患者預后的重要因素。

本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，研究結果可能存在偏倚；由于部分患者生存期極短，使得適用于療效評估的病例較少。因此，本研究結果仍有待于大樣本多中心前瞻性研究進一步驗證。

小結：肝臟AL淀粉樣變性臨床表現多樣且不典型，容易被忽視。臨床上應重視患者的胃腸道癥狀和腹部體格檢查，及早發(fā)現可疑患者并行活檢、堿性磷酸酶和影像學檢查確診。該病預后差，早期診斷并及時選擇合適的化療方案或HDM/ASCT治療能夠改善患者預后，治療目標是獲得血液學緩解及隨后的器官緩解。