林佳群 方麗碧 張小紅 萬(wàn)建新

膜性腎病(MN)是成人腎病綜合征常見(jiàn)的病理類型，是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球疾病[1]。依據(jù)病因可分為特發(fā)性膜性腎病(IMN)和繼發(fā)性膜性腎病(SMN)。IMN是指原因不明的MN，約占2/3[2]，其自然病程差異較大，約有1/3的患者在5～10年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)[3]。近年來(lái)，我國(guó)MN的發(fā)病率逐年增加，以每年13%的速度增長(zhǎng)，僅次于IgA腎病[4]，既往認(rèn)為IMN好發(fā)于中老年男性，而近年青年IMN患者占原發(fā)性腎小球疾病的比例較前升高[5]。目前國(guó)內(nèi)外有一些研究對(duì)比了青年和老年IMN患者臨床病理特征及短期預(yù)后，但關(guān)于IMN長(zhǎng)期預(yù)后的相關(guān)研究較少。本研究分析了118例不同年齡IMN患者的資料，旨在進(jìn)一步了解青年與中老年IMN患者臨床病理特征和預(yù)后的差異。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象收集2010-01-01日至2017-12-31在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院腎活檢病理確診為IMN的患者共118例。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎活檢時(shí)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<15 ml/(min·1.73m2)。(2)排除繼發(fā)性因素包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、病毒感染、腫瘤、藥物、重金屬、美白化妝品、單克降免疫球蛋白血癥等引起的膜性病變，以及隨訪過(guò)程中出現(xiàn)繼發(fā)性因素的患者。(3)合并其他原發(fā)或繼發(fā)性腎小球疾病，如合并糖尿病腎病、伴系膜區(qū)IgA沉積及新月體腎炎者。(4)臨床或病理資料不完整及失訪的患者。

本研究已通過(guò)福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[閩醫(yī)大附一倫理醫(yī)技審(2015)084]。

研究方法

臨床資料 收集患者性別、年齡、平均動(dòng)脈壓、高血壓病史、血常規(guī)、血清白蛋白、血清肌酐(SCr)、eGFR、尿酸、膽固醇、三酰甘油、抗M型磷酯酶A2受體(PLA2R)抗體、24h尿蛋白定量，治療6個(gè)月內(nèi)尿蛋白緩解情況。采用CKD-EPI公式計(jì)算eGFR。

病理學(xué)檢查 所有患者行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù),行腎組織病理檢查。(1)光鏡：HE，PAS，PASM及Masson染色；觀察系膜增生程度、腎小球硬化、新月體、腎小管間質(zhì)和腎小血管的病變性質(zhì)和程度等；(2)免疫熒光：觀察腎組織中IgG、IgA、IgM、C3、PLA2R、IgG4等沉積的強(qiáng)度及部位。(3)部分行電鏡檢查協(xié)助診斷。采用Ehrenreich-Churg分期法進(jìn)行IMN病理分期，分為Ⅰ期～Ⅳ期[6]。腎小管間質(zhì)病變程度采用Katafuchi腎臟病理評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]，腎小管間質(zhì)積分以病變所占皮質(zhì)腎組織面積的百分比計(jì)算。0分：無(wú)病變；1分：病變<25%；2分：病變25%～50%；3分：病變>50%。腎小管間質(zhì)積分0～9分，包括腎小管萎縮(0～3分)、間質(zhì)纖維化(0～3分)、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(0～3分)。腎小管間質(zhì)病變程度根據(jù)積分，分為無(wú)病變(0分)、輕度(1～3分)、中度(4～6分)和重度(7～9分)。

研究終點(diǎn)及相關(guān)定義 以腎活檢日為起點(diǎn)，隨訪至2018-12-31，研究終點(diǎn)為：(1)eGFR較基線下降≥30%或肌酐倍增；(2)進(jìn)入ESRD[eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)或需要腎臟替代治療]。完全緩解：尿蛋白定量<0.3 g/24h，血清白蛋白≥35 g/L，SCr正常；部分緩解：尿蛋白0.3～3.5 g/24h(且下降超過(guò)基礎(chǔ)值的50%)，血清白蛋白≥30 g/L，SCr穩(wěn)定；無(wú)效：未達(dá)到完全緩解及部分緩解標(biāo)準(zhǔn)?？偩徑饴?完全緩解率+部分緩解率[7]；早期尿蛋白緩解：治療6個(gè)月內(nèi)獲得緩解。依據(jù)WHO 推薦，16～44歲為青年。血尿定義為尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞計(jì)數(shù)>3個(gè)/高倍視野。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用《SPSS 21.0》統(tǒng)計(jì)軟件處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位間距)描述集中趨勢(shì)，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan Meier方法進(jìn)行生存分析，Log-rank檢驗(yàn)比較兩組腎臟生存率；單因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)比值(HR)的計(jì)算，篩選出與發(fā)生腎臟不良預(yù)后相關(guān)的變量，再用多因素COX回歸模型分析影響IMN患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料共納入118例IMN患者，其中男性81例、女性37例，男女比例為2.19∶ 1，中位年齡48.5(41.0,59.25)歲。按年齡分為青年組46例，男37例、女9例，中位年齡37歲；中老年組72例，男50例，女22例，中位年齡57歲。與中老年組相比，青年組患者平均動(dòng)脈壓、合并高血壓的比例更低，血紅蛋白和起病時(shí)eGFR更高(P<0.05)。兩組患者在性別、合并血尿的比例、血白蛋白、尿蛋白定量、SCr、尿酸、膽固醇、三酰甘油及及血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性率等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

表1 兩組IMN患者基線臨床資料

IMN:特發(fā)性膜性腎病；eGFR：估算的腎小球?yàn)V過(guò)率；PLA2R ：M型磷脂酶A2受體

腎臟病理與中老年組相比，青年組患者腎間質(zhì)纖維化、腎小球球性硬化、腎小血管病變比例更低(P均>0.05)，兩組患者在病理分期、系膜增生程度、腎小管萎縮、腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管間質(zhì)病變?cè)u(píng)分等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。青年與中老年組患者腎組織PLA2R陽(yáng)性率分別為87.0%及92.1%，IgG4亞型陽(yáng)性分別為91.3%及94.7%(表2)。

表2 兩組IMN患者腎臟病理特征

IMN：特發(fā)性膜性腎病；PLA2R：M型磷脂酶A2受體

蛋白尿緩解情況治療后6個(gè)月內(nèi)兩組總緩解率分別為80.4%和70.9%(P>0.05)，但青年組完全緩解率顯著高于中老年組(32.6%vs16.7%,P=0.044)(表3)。

表3 兩組特發(fā)性膜性腎病患者治療6個(gè)月療效

腎臟預(yù)后中位隨訪時(shí)間為36(6～99)月，24例(20.3%)患者發(fā)生終點(diǎn)事件，青年組腎臟累計(jì)生存率高于中老年組(χ2=5.034，P=0.015)(圖1)。

腎臟預(yù)后的影響因素單因素COX回歸分析顯示，年齡、合并高血壓、平均動(dòng)脈壓、SCr、eGFR、尿蛋白定量、腎小管間質(zhì)病變?cè)u(píng)分、腎小球球性硬化、新月體形成、早期尿蛋白緩解是 IMN患者腎臟預(yù)后的影響因素(表4)。在此基礎(chǔ)上，將上述變量納入進(jìn)行多因素COX回歸分析，結(jié)果顯示新月體形成(HR=10.377,P<0.001)、起病時(shí)eGFR(HR=0.932,P<0.001)、早期尿蛋白緩解(HR=0.359,P=0.002)是影響IMN患者腎臟預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表5)。

圖1 兩組特發(fā)性膜性腎病患者腎臟生存率比較

表4 IMN患者發(fā)生腎臟不良預(yù)后單因素COX回歸分析

IMN：特發(fā)性膜性腎病；eGFR：估算的腎小球?yàn)V過(guò)率

表5 IMN患者發(fā)生腎臟不良預(yù)后多因素COX回歸分析

IMN：特發(fā)性膜性腎病；eGFR：估算的腎小球?yàn)V過(guò)率

討 論

IMN在不同年齡人群的發(fā)病率存在差異，早年研究發(fā)現(xiàn)其在老年人(≥65歲)中的發(fā)病率約為青年人(≤45歲)的3倍[2]，但近年來(lái)青年IMN的發(fā)病率有明顯上升趨勢(shì)[8]。本研究納入的IMN患者，中老年與青年患者的比例約為2∶ 1，青年患者腎活檢時(shí)eGFR水平、血紅蛋白更高，合并高血壓比例更低；青年IMN患者腎臟病理?yè)p傷更輕。這與既往文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果基本一致[9-10]。

有文獻(xiàn)報(bào)道年齡是IMN的預(yù)后影響因素[11]，本研究發(fā)現(xiàn)青年IMN患者治療后6個(gè)月內(nèi)尿蛋白完全緩解率更高，且生存分析發(fā)現(xiàn)青年IMN患者的腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后更好，腎臟存活率更高，但多因素COX回歸分析未提示年齡是影響IMN患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與兩組患者臨床及病理特征的差異有關(guān)。在臨床特征方面，本組中老年IMN患者更多合并高血壓、貧血、eGFR下降。既往研究也表明腎活檢時(shí)合并較高水平血壓的IMN患者預(yù)后不佳[12]。同時(shí)，貧血會(huì)加重慢性腎臟病腎功能惡化[13]。在腎臟病理方面，本研究發(fā)現(xiàn)中老年IMN患者腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化、小血管病變比例更高。Troyanov等[14]研究提出腎小管病變程度重、合并血管硬化及局灶節(jié)段性腎小球硬化的IMN患者腎臟存活率更低。

本研究發(fā)現(xiàn)新月體是IMN患者腎功能進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。新月體在IMN患者中較罕見(jiàn)。一項(xiàng)研究隨訪了19例合并新月體形成的IMN患者，有4例在腎活檢后的9個(gè)月內(nèi)即進(jìn)入ESRD[15]。另一項(xiàng)研究納入401例IMN患者中有28例(6.9%)合并新月體形成，隨訪發(fā)現(xiàn)合并新月體形成是治療無(wú)效、腎功能惡化的危險(xiǎn)因素，新月體比例越高，治療無(wú)效的風(fēng)險(xiǎn)越高[16]。目前有關(guān)IMN患者合并新月體的研究較少，其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究明確。

在原發(fā)性腎小球疾病中，尤其是IgA腎病，尿蛋白緩解情況與預(yù)后密切相關(guān)，早期尿蛋白緩解預(yù)示更好的腎臟預(yù)后[17]。本研究發(fā)現(xiàn)早期尿蛋白緩解是影響IMN患者腎臟預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Huh等[18]隨訪166例IMN患者發(fā)現(xiàn)，尿蛋白持續(xù)未緩解和復(fù)發(fā)是發(fā)生腎功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素； Cattran等[19]也提出獲得蛋白尿緩解的IMN患者有更好的腎臟預(yù)后，均支持本研究結(jié)果。其機(jī)制可能與尿蛋白促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化從而導(dǎo)致腎功能惡化等有關(guān)[20]

既往文獻(xiàn)報(bào)道eGFR降低的IMN患者預(yù)后較差[11,12,16]。一項(xiàng)基于中國(guó)人群的研究納入217例IMN患者，通過(guò)長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)基線時(shí)eGFR下降是IMN患者腎功能進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)腎活檢時(shí)eGFR是影響IMN患者腎臟預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

PLA2R是IMN患者足細(xì)胞表面的靶抗原，目前認(rèn)為血清抗PLA2R抗體是IMN患者鑒別診斷的重要手段，本研究青年組和中老年組接受檢測(cè)的IMN患者中血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性率分別為73.1%和82.1%，腎組織中PLA2R陽(yáng)性率分別為87%和92.1%。此外，腎組織免疫熒光檢測(cè)以IgG4亞型沉積為主，青年組和中老年組陽(yáng)性率分別為91.3%和94.7%。以上結(jié)果與近期相關(guān)研究相近[22-24]。目前認(rèn)為血清抗PLA2R抗體與IMN的緩解情況、疾病活動(dòng)程度有關(guān)[25]，并可能與腎臟長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)。

本研究的不足之處：(1)單中心回顧性研究，樣本量較少，隨訪時(shí)間較短。(2)由于本研究納入我院2010年至2017年的IMN患者，而2013年之前我院尚未開(kāi)展血清抗PLA2R抗體及腎組織PLA2R、IgG4的檢測(cè)。僅部分患者行血PLA2R抗體和腎組織PLA2R及IgG4檢查，部分早期確診的IMN患者腎活檢時(shí)上述指標(biāo)缺失，無(wú)法將上述指標(biāo)納入IMN預(yù)后影響因素進(jìn)行分析。但本組患者在隨訪中均暫未查及繼發(fā)因素。(3)受回顧性研究的限制，無(wú)法納入并分析患者接受治療對(duì)預(yù)后的影響，具有一定的局限性。因此，仍需要進(jìn)一步前瞻性、大樣本研究以進(jìn)一步探討不同年齡段IMN患者的預(yù)后及其影響因素。

綜上所述，青年與中老年IMN患者在臨床及病理特征上存在一定差異，青年IMN患者合并高血壓的比例更低，起病時(shí)腎功能更好、血紅蛋白更高，腎臟病理?yè)p傷更輕。合并新月體形成、發(fā)病時(shí)eGFR和早期尿蛋白緩解是影響IMN患者腎臟預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然本研究中年齡并非IMN患者腎臟預(yù)后的獨(dú)立影響因素，但生存分析提示青年IMN患者腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于中老年患者，可能與兩者臨床及病理特征存在差異有關(guān)。