王 滟，劉洪雪，夏一丹，李 梅

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院婦科，四川 成都 610072)

血管舒縮癥狀是圍絕經(jīng)期女性主要的癥狀，影響約3/4的中老年女性，癥狀可持續(xù)5～7年，甚至可能持續(xù)10～15年，嚴(yán)重影響中老年女性的生活，圍絕經(jīng)期激素治療(MHT)曾是血管舒縮癥狀的主要治療方法，但是由于激素治療的一些禁忌證(如激素依賴性腫瘤)以及個人的選擇原因，選擇有效的非激素類藥物治療圍絕經(jīng)期女性的血管舒縮癥狀也是各國絕經(jīng)學(xué)組所關(guān)注的內(nèi)容[1]。有研究顯示非激素類藥物帕羅西汀對血管舒縮癥狀的程度和頻率有改善作用、同時能改善睡眠障礙，對性欲和體重沒有明顯的影響，但是目前國內(nèi)外較少有研究涉及在血管舒縮癥狀方面帕羅西汀是否能達(dá)到激素藥物治療相似的療效，本研究旨在通過低劑量(10 mg)鹽酸帕羅西汀與1 mg雌二醇在治療圍絕經(jīng)期女性血管舒縮癥狀方面的隨機(jī)對照研究，探討帕羅西汀在血管舒縮癥狀治療方面的臨床效果，為圍絕經(jīng)期的女性血管舒縮癥狀的非激素治療選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2019年12月四川省人民醫(yī)院門診就診的79例圍絕經(jīng)期女性，符合中國絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南2012版診斷圍絕經(jīng)期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：2018年中國絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南(2)提出的禁忌情況，包括已知或懷疑妊娠；原因不明的陰道出血；已知或可疑患乳腺癌；已知或可疑患性激素依賴性惡性腫瘤；最近6個月內(nèi)患活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾??；嚴(yán)重肝腎功能不全；血卟啉癥、耳硬化癥；現(xiàn)患腦膜瘤(禁用孕激素)。按照門診病歷號隨機(jī)分組，單號為帕羅西汀治療組共39例，雙號為激素治療組共40例。兩組患者年齡、病程、圍絕經(jīng)期綜合量表(Kupperman)評分等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 治療方法帕羅西汀治療組采用鹽酸帕羅西汀片10 mg(天津史克制藥有限公司)治療，1日1次，睡前服用。激素治療組采用雌孕激素序貫治療方案：17-?雌二醇1 mg14片+17-?雌二醇1 mg地屈孕酮10 mg14片(美國雅培公司)，1日1片。兩組均連用12周，治療后第2、4、8、12周接受隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)治療前進(jìn)行采集兩組患者的臨床資料(體格檢查包括身高、體重、臀圍、腰圍、血壓)及各項輔助檢查(乳房B超或鉬靶、盆腔B超、血常規(guī)、肝功能、腎功能、空腹血糖、血脂、宮頸細(xì)胞學(xué))，圍絕經(jīng)期癥狀程度采用國內(nèi)常用的改良Kupperman評分系統(tǒng)進(jìn)行評分[3]，共13項，總分63分，16～30分為中度，>30分為重度。血管舒縮癥狀頻率用每天潮熱出汗的頻率進(jìn)行評估。治療后2、4、8、12周對患者進(jìn)行Kupperman評分、潮熱出汗的頻率評估，治療12周后復(fù)查血常規(guī)，肝腎功同時評估用藥的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血管舒縮癥狀比較治療前，兩組患者患者潮熱出汗的頻率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療第2、4、8、12周時，兩組患者潮熱出汗的頻率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)；治療第12周兩組潮熱出汗頻率均較治療前有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后潮熱出汗的頻率比較 (次/天)

2.2 兩組患者治療前后Kupperman評分比較治療前兩組患者Kupperman評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療第2、4、8、12周時，兩組患者Kupperman評分均低于治療前(P<0.05)，激素治療組評分低于鹽酸帕羅西汀治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3

表3 兩組患者治療前后Kupperman評分比較 (分)

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.67，P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

3.1 圍絕經(jīng)期女性血管舒縮癥狀的治療方法圍絕經(jīng)期最常見的主訴為血管舒縮癥狀(vasomotor symptoms，VMS)或“潮熱”，見于80%的女性。在目前的分級量表，較實(shí)用的是按照血管舒縮癥狀干擾日?；顒拥某潭确譃檩p中重度[4]，輕度潮熱女性通常不需要藥物治療，采用生活方式的調(diào)整以及簡單的行為措施來減少潮熱的發(fā)生次數(shù)。對于大多數(shù)存在中度至極重度潮熱且無禁忌證的女性，建議給予MHT。因乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌，中風(fēng)或血栓栓塞性疾病等風(fēng)險而不適合MHT的中至重度潮熱女性以及不愿接受MHT的女性，建議非激素治療[5，6]。目前研究較多的非激素藥物有：血清素(5-羥色胺)再攝取抑制劑(SSRI)、抗癲癇藥、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制(SNRI)、可樂定和奧昔布寧，以及中樞作用藥物等。在上述藥物中，可樂定和加巴噴丁均顯示出一定的療效。然而因其嚴(yán)重的副作用，目前很少用于圍絕經(jīng)期女性的治療[7]。帕羅西汀是一種選擇性血清素(5-羥色胺)再攝取抑制劑(SSRI)，2013年，美國食品和藥物管理局(FDA)根據(jù)第三階段隨機(jī)安慰劑對照試驗的結(jié)果，批準(zhǔn)低劑量帕羅西汀可用于控制圍絕經(jīng)期血管舒縮癥狀，是FDA批準(zhǔn)的首種非激素類治療潮熱的藥品[8]。

3.2 帕羅西汀治療的作用機(jī)制目前研究認(rèn)為，圍絕經(jīng)期血管舒縮功能失調(diào)的機(jī)制與下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞有關(guān)，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)是一種中樞神經(jīng)遞質(zhì)，也是一種強(qiáng)血管收縮劑以及平滑肌收縮刺激劑。腦內(nèi)5-HT神經(jīng)元分布區(qū)域與下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞密切相關(guān)，所以5-HT 在體溫調(diào)控中起重要作用[9]。鹽酸帕羅西汀是一種選擇性5-HT再攝取抑制劑，可顯著增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成，抗抑郁作用顯著。目前有研究認(rèn)為帕羅西汀可通過中樞和外周機(jī)制直接或間接調(diào)節(jié)體溫，來控制更年期血管舒縮癥狀。

3.3 低劑量帕羅西汀的作用效果本研究對于潮熱出汗的頻率得觀察，給藥2周后，帕羅西汀組患者每日潮熱發(fā)作次數(shù)由治療前的6.59次減至4.18次(減少率為36.57%)提示帕羅西汀的治療效果較快，可以在較短的時間內(nèi)改善血管舒縮癥狀的頻率，治療第2、4、8、12周時，兩組患者潮熱出汗的頻率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這一結(jié)果提示對于血管舒縮癥狀頻率的治療方面，低劑量帕羅西汀和MHT存在相似的效果。治療第2、4、8、12周時，兩組患者Kupperman評分均低于治療前，激素治療組評分低于鹽酸帕羅西汀治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這一結(jié)果提示對改善其他圍絕經(jīng)期癥狀及血管舒縮癥狀程度方面低劑量帕羅西汀可能稍差于激素替代治療，但是對于具有激素治療的禁忌證以及不愿意使用激素治療的患者，帕羅西汀不失為一個良好的選擇。對于帕羅西汀治療圍絕經(jīng)期癥狀的時間，目前的研究建議初始治療采用非激素藥物控制潮熱的女性在大約2年后減停藥物，SSRI和SNRI應(yīng)逐漸減停以避免出現(xiàn)藥物戒斷癥狀。

3.4 帕羅西汀治療不良反應(yīng)的觀察帕羅西汀的常見的不良反應(yīng)主要有惡心、頭暈、頭痛、疲勞和便秘，其中以惡心和頭暈為最常見[10]。本研究帕羅西汀組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為17.94%，激素組患者15%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，治療12周后復(fù)查血常規(guī)及肝腎功也未見明顯異常，沒有因為嚴(yán)重不良反應(yīng)而中止治療的患者，這提示了帕羅西汀良好的安全性。目前也有研究提示SSRI類藥物可能抑制肝細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP)酶，這種酶可代謝其他藥物，從而引起藥物間相互作用，阻止他莫昔芬轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，因此使用他莫昔芬的女性不建議使用帕羅西汀[6]。

綜上所述，低劑量(10 mg)鹽酸帕羅西汀在治療圍絕經(jīng)期女性血管舒縮癥狀的頻率方面與激素治療具有相似的效果，對改善其他圍絕經(jīng)期癥狀及血管舒縮癥狀程度方面稍差于激素替代治療，其耐受性好，安全有效，是不適合MHT或不愿接受MHT的女性圍絕經(jīng)期女性改善癥狀較好的非激素治療方法。