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        巨噬細胞極化在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中的研究進展

        2019-10-21 08:41:56常青王聰王曉東慈春增
        昆明醫(yī)科大學(xué)報 2019年4期
        關(guān)鍵詞:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎調(diào)控

        常青 王聰 王曉東 慈春增

        摘要:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種小關(guān)節(jié)、多關(guān)節(jié)受累的慢性自身免疫性疾病,到目前為止,RA的病因很多,確切的發(fā)病機制不明,單核/巨噬細胞、中性粒細胞也參與了RA的發(fā)展。巨噬細胞極化越來越受重視,巨噬細胞極化在難治疾病中的發(fā)病機制中的作用也成為新熱點。本文將近期內(nèi)巨噬細胞極化在RA發(fā)病機制中作用和調(diào)控的研究進展進行綜述。

        關(guān)鍵詞:巨噬細胞極化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、調(diào)控

        【中圖分類號】R593.22 ???【文獻標(biāo)識碼】A ???【文章編號】2107-2306(2019)04-054-02

        Rheumatoid arthritis is a kind of chronic self-immune disease with small joint and multi-joint involvement. So far, the cause of RA is a lot, such as smoking, infection and so on. The exact pathogenesis is unclear, and mononuclear/ macrophage and neutrophils are also involved in the development of RA. Macrophage polarization is becoming more and more important, and the role of macrophage polarization in the pathogenesis of refractory diseases has also become a new hot spot. In this paper, the research progress of the role and regulation of macrophage polarization in the pathogenesis of RA is reviewed.

        Key words:?macrophage polarization;Rheumatoid arthritis;regulate

        類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種常見的以手足等小關(guān)節(jié)腫痛為特征的慢性疾病,主要侵犯外周小關(guān)節(jié),大關(guān)節(jié)也可受累。RA在世界上幾乎所有的地區(qū)和種族中都有發(fā)現(xiàn),可以發(fā)生在任何年齡,女性更易患疾病。目前RA發(fā)病機制不明,巨噬細胞也參與RA的發(fā)生。在本篇綜述中,概括了巨噬細胞的不同分型和巨噬細胞極化在RA中的作用。

        1.巨噬細胞極化的分型和調(diào)控

        巨噬細胞具有強大的可塑性,細胞處于不同的環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為不同的表型,呈現(xiàn)不同的功能,這稱為巨噬細胞極化。人們將巨噬細胞分為:經(jīng)典活化巨噬細胞(即M1型)和選擇活化巨噬細胞(即M 2型)[1]。

        1.1巨噬細胞的分型

        1.1.1 M1型巨噬細胞

        M1型通過干擾素(IFN-γ)、脂多糖和TNF-α等促炎因子被激活[2],分泌大量的IL-1β、TNF-α、IL-12等的促炎因子和CXCL9等的趨化因子。

        1.1.2 M2型巨噬細胞

        M2型在受到IL-4、IL-10等刺激后[3],分泌大量抑制因子IL-10、IL-4等[3]。

        1.2巨噬細胞極化的調(diào)控

        巨噬細胞極化是受多因素調(diào)控的,如信號分子、促炎因子等。本文總結(jié)了JAK/STAT信號通路和Notch信號通路。雖然目前對巨噬細胞的極化及不同類型巨噬細胞的功能有一定了解,但是對巨噬細胞的極化及其相互轉(zhuǎn)化的具體機制還不熟悉。

        2.RA中巨噬細胞極化的調(diào)控因子和治療靶點

        RA是一種慢性炎性疾病,其特征是關(guān)節(jié)滑膜炎癥和隨后的軟骨破壞和骨侵蝕。研究表明,巨噬細胞極化與信號傳導(dǎo)通路、轉(zhuǎn)錄因子等有關(guān)。掌握巨噬細胞極化調(diào)控機制,對于RA患者的靶向治療有著歷史性的改變。

        2.1 Notch信號通路的調(diào)節(jié)

        Notch信號通路調(diào)控著細胞、組織乃至器官的增殖分化。研究發(fā)現(xiàn),RA的發(fā)病機制涉及Notch信號的激活[5]。Notch信號通路中的的配體和受體相結(jié)合,激活Notch信號導(dǎo)致Notch再受體分泌酶介導(dǎo)的分裂,釋放進入核內(nèi)的Notch區(qū)。NiCd重組蛋白jκ,進一步激活了Notch靶基因的轉(zhuǎn)錄[5]。RA滑膜組織促進骨髓來源巨噬細胞Notch的激活,導(dǎo)致M1型極化,并且Notch抑制受損,并且通過減少M1型以減少關(guān)節(jié)組織損傷,因此減少M1型對于RA是有利的,然后他們發(fā)現(xiàn)Notch抑制劑減少TNF誘導(dǎo)的M1型形成并促進M2型,從而緩解RA癥狀[4]。

        2.2 JAK/STAT信號通路的調(diào)節(jié)

        JAK/STAT是一種通過細胞因子來進行刺激的信號通路。首先受體和相應(yīng)的配體結(jié)合后,使得受體二聚化,隨后二聚化的受體激活了JAK,使得JAK將STAT磷酸化形成二聚體,隨后STAT解離并轉(zhuǎn)移到細胞核中,并發(fā)揮作用。JAK介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組成了

        環(huán)形反饋通路,不斷加劇細胞因子吸引和激活T細胞及其他細胞,造成關(guān)節(jié)的炎癥和損傷。JAK激酶抑制劑通過抑制JAK激酶,阻礙M1型的形成[6]。新型JAK抑制劑對RA的靶向免疫調(diào)節(jié)作用得到了風(fēng)濕領(lǐng)域的認可,為治療提供了新的選擇。

        3.總結(jié)和展望

        RA是一種慢性炎癥性疾病,M1/M2型巨噬細胞動態(tài)平衡與RA的病情活動和預(yù)后有關(guān)。在近幾年來,巨噬細胞極化在RA中的作用得到越來越多的認可,因此,如果對于巨噬細胞極化的相關(guān)的可調(diào)控因子進行合理的干預(yù)或者更大膽一些扭轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的巨噬細胞極化失衡,極有可能是成為治療RA的新契機。

        參考文獻:

        [1]Schwartz YS,Svistelnik AV.Functional phenotypes of macrophages and the M1—M2 polarization concept.PartⅠ.Proinflammatory phenotype[J].Biochem istry (Mosc),2012,77 (3):246—260.

        [2]Zhu L,Zhao Q,Yang T,et al.Cellular metabolism and macrophage functional polarization[J].Int Rev Immunol,2015, 34(1):82-100.

        [3]He D,Kou X,Luo Q,et al.Enhanced M1/M2 macrophage ratio promotes orthodontic root resorption[J].J Dent Res,2015,94(1): 129-139.

        [4]W.Sun,H.Zhang,H.Wang,Y.G.Chi,M.Wang,C.T.Ritchlin,A.Kiernan,B.F.Boyce,L.Xing,Targeting Notch-activated M1 macrophages attenuates joint tissue damage in a mouse model of inflammatory arthritis,J. Bone Miner.Res.(2017).

        [5]W.K.Kim,V.Meliton,S.Tetradis,Osteogenic oxysterol,20(S)-hydroxycholesterol,induces notch target gene expression in bone marrow stromal cells,J. Bone Miner.Res.25 (4) (2010) 782-795.

        [6]Nakayamada S,Kubo S,Iwata S,et al.Recent progress in JAK in hibitors for the treatment of rheumatoid arthritis.BioDrugs, 2016,30:407-19.

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