朱朝霞 范宏元

摘要：目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)蠲痹湯治療RA的臨床療效。方法：計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)Pub Med、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WANFANG），以蠲痹湯加減治療RA的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）為研究對(duì)象，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年1月。通過(guò)兩位研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)資料及評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)并采用Rev Man5.3 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果：共納入12個(gè)RCT研究，總樣本量為1025例，其中試驗(yàn)組516例，對(duì)照組509例。Meta 分析結(jié)果顯示：蠲痹湯加減治療RA的有效率優(yōu)于常規(guī)西藥治療 [RR=1.25，95%CI（1.18，1.32），P<0.00001]，且蠲痹湯加減在關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)[WMD=-2.27，95%CI（-3.26，-1.28），P<0.00001]、晨僵時(shí)間 [WMD=-1.71，95%CI（-3.33，-0.10），P=0.04]、ESR [WMD=-2.88，95%CI（-14.59，8.83），P=0.63]、CRP [WMD=-1.85，95%CI（-9.34，5.64），P=0.63]等指標(biāo)改善均優(yōu)于常規(guī)西藥。納入的研究有2個(gè)提及不良反應(yīng)。結(jié)論：蠲痹湯加減治療RA較常規(guī)西藥療效更優(yōu)，但現(xiàn)有臨床研究存在數(shù)量少，質(zhì)量低等問(wèn)題的限制，需要開(kāi)展更多高質(zhì)量，大樣本，多中心的臨床隨機(jī)雙盲研究驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：蠲痹湯加減，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，Meta分析

【中圖分類號(hào)】R684.3 ???【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ???【文章編號(hào)】2107-2306（2019）04-043-04

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種對(duì)稱性、慢性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎，是以關(guān)節(jié)滑囊慢性炎癥為特征的自身免疫性疾病^[1]。其發(fā)病機(jī)理多為關(guān)節(jié)滑囊的炎癥、細(xì)胞浸潤(rùn)、增生，形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等，造成關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵、關(guān)節(jié)畸形與功能障礙等。因此能夠早期、有效地控制RA的病情發(fā)展具有重大意義^[1]。目前西醫(yī)主要以非甾體類抗炎藥、免疫抑制劑等藥物治療，但治療效果欠佳且副作用大^[2]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)在治療此病積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)藥從整體觀出發(fā)，辨證論治，對(duì)治療RA有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，具有多層次、多靶點(diǎn)、減輕毒副作用的特點(diǎn)^[3-4]。本病屬于中醫(yī)“痹證”范疇，因風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹，加之患者年老臟腑虛衰，腎氣不足，久痹不愈，正虛邪戀，絡(luò)脈痹阻，筋痹不已。蠲痹湯出自清·程鐘齡《醫(yī)學(xué)心悟》，有祛風(fēng)除濕、蠲痹止痛之效，主治風(fēng)寒濕痹證。本研究擬通過(guò)Meta分析比較蠲痹湯治療RA的有效性及安全性，以期為今后的臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

檢索策略 ?計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù) Pub Med、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WANFANG），檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2019年1月，搜集蠲痹湯加減治療RA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。采用主題詞結(jié)合自由詞檢索方式，中文檢索詞包括為“蠲痹湯”、“蠲痹煎”、“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等） ;英文檢索詞包括“Juanbi decoction ”、“Juanbi fried”、“rheumatoid ?arthritis”、“randomized controlled trial”。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Ran-domized ControlledTrials，RCTs），有無(wú)盲法均可;②試驗(yàn)對(duì)象：所有受試對(duì)象均符合類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷，不限年齡、性別;③干預(yù)措施：治療組采用蠲痹湯加減，配合或不配合常規(guī)西醫(yī)治療，對(duì)照組采用單純使用與試驗(yàn)組相對(duì)應(yīng)的西醫(yī)治療;④結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為總有效率（包括痊愈、臨床控制、顯效，余則歸為無(wú)效），次要指標(biāo)為關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)疼痛程度、晨僵時(shí)間、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）等。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究資料不完整，無(wú)各指標(biāo)的原始數(shù)值，無(wú)法提取數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的文獻(xiàn);②同一試驗(yàn)或數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);機(jī)制研究，經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，個(gè)案報(bào)道，綜述等非 RCT 文獻(xiàn);③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)篩選 由兩名研究員各自獨(dú)立閱讀被檢出文獻(xiàn)的題目及摘要，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)明顯不符要求的文獻(xiàn)予以剔除，對(duì)其余文獻(xiàn)進(jìn)一步詳細(xì)閱讀后判斷是否納入本次研究。

1.5資料提取 由兩名研究員根據(jù)研究?jī)?nèi)容的需要制定表格明確提取目標(biāo)后，獨(dú)立提取相應(yīng)資料，提取完成后二者交叉核對(duì)，意見(jiàn)發(fā)生分歧時(shí)請(qǐng)教專家討論裁定。

1.6質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的 RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ?使用 Rev Man5.3 軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，根據(jù)納入數(shù)據(jù)的不同性質(zhì)采用不同的分析方式，其中二分類數(shù)據(jù)使用RR描述，連續(xù)變量類數(shù)據(jù)使用MD描述。二者均以95% 置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示，P<0.05 時(shí)認(rèn)為二者的比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究異質(zhì)性檢驗(yàn)，假設(shè) I²的顯著性水平為 50%，當(dāng) I²≤ 50% 時(shí)提示研究結(jié)果的

異質(zhì)性較小，故使用固定效應(yīng)模型分析，I²>50% 時(shí)則提示研究結(jié)果存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并結(jié)果。

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 ??共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)75篇，其中經(jīng)兩名研究員通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)篩選流程剔除后，最終納入12^[5-16]篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖 1。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征 ?納入研究文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) ?納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

2.4納入研究文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) ??使用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的的“RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析，7^{[5-7，9，11，14，16]}篇文獻(xiàn)描述了具體的隨機(jī)方法，且1^[7]篇文獻(xiàn)的隨機(jī)方法存在可控性，其余文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)分配，并未明確指出隨機(jī)方法，12篇文獻(xiàn)均均未提及分配隱藏方法、盲法及失訪，具體風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.25，95%CI（1.18，1.32），P<0.00001]（見(jiàn)圖 3），提示蠲痹湯加減治療RA的有效率優(yōu)于常規(guī)西藥治療。同時(shí)采用漏斗圖分析顯示其分布較對(duì)稱（見(jiàn)圖4），說(shuō)明發(fā)表偏倚較小，結(jié)果可信度高。

3.2兩組關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)比較 ?5^{[10-11，14-16]}篇文獻(xiàn)以關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)作為結(jié)局指標(biāo)，共納入患者318例，其中治療組160例，對(duì)照組158例。Meta結(jié)果顯示：納入研究存在異質(zhì)性（P<0.00001，I²=94%），故使用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值 [WMD=-2.27，95%CI（-3.26，-1.28），P<0.00001]，差異性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明試驗(yàn)組相較于對(duì)照組在改善關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)上更有優(yōu)勢(shì)。（見(jiàn)圖5）

3.3晨僵時(shí)間比較 ??共有6^{[7，10-11，14-16]}篇文獻(xiàn)對(duì)晨僵時(shí)間比較，共納入患者479例，其中治療組241例，對(duì)照組238例。納入研究有異質(zhì)性（P<0.00001，I²=100%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值 [WMD=-1.71，95%CI（-3.33，-0.10），P=0.04]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明試驗(yàn)組在改善晨僵時(shí)間方面優(yōu)于對(duì)照組。（見(jiàn)圖6）

3.4 ESR比較 ?共有7^{[5-6，9-11，15-16]}篇文獻(xiàn)對(duì)ESR進(jìn)行比較，共納入患者671例，其中治療組337例，對(duì)照組334例。納入研究有異質(zhì)性（P<0.00001，I²=100%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值 [WMD=-2.88，95%CI（-14.59，8.83），P=0.63]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明試驗(yàn)組在改善ESR方面優(yōu)于對(duì)照組。（見(jiàn)圖7）

3.5CRP比較 ?共有6^{[5-6，9，11，15-16]}篇文獻(xiàn)對(duì)CRP進(jìn)行比較，共納入患者613例，其中治療組307例，對(duì)照組306例。納入研究有異質(zhì)性（P<0.00001，I²=100%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值 [WMD=-1.85，95%CI（-9.34，5.64），P=0.63]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明試驗(yàn)組在改善CRP方面優(yōu)于對(duì)照組。（見(jiàn)圖8）

4 安全性分析

2篇文獻(xiàn)描述了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，二組均以消化道癥狀為主要表現(xiàn)，其中試驗(yàn)組消化道反應(yīng)共3例，皮損1例，肝功能受損1例;對(duì)照組消化道反應(yīng)10例，皮損2例，肝功能受損2例。2組在對(duì)癥治療后均緩解，未影響后續(xù)治療及隨訪。

5 討論

本研究證實(shí)了蠲痹湯加減治療RA的總有效率，臨床癥狀如關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)疼痛程度、晨僵時(shí)間;實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如ESR、CRP、RF方面改善均優(yōu)于單純西藥治療。在不良反應(yīng)方面，對(duì)照組的消化道反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于試驗(yàn)組，說(shuō)明蠲痹湯加減治療RA的安全性高于西藥治療。但從文獻(xiàn)評(píng)價(jià)質(zhì)量上來(lái)看，本研究有一定的局限性。本研究中僅有7篇提及隨機(jī)方法，12篇均未提及盲法，且均未詳細(xì)描述分配隱藏方案，故不排除研究數(shù)據(jù)在選擇、實(shí)施、測(cè)量、失訪等方面存在偏倚可能。且本文納入RCT的文獻(xiàn)僅12篇，臨床數(shù)量少。因此，在今后還需大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)研究，為RA的臨床治療提供更多依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]仲超，馬勇，周雪添，宗永剛.蠲痹湯及其變方在骨傷科的臨床應(yīng)用與實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，28（07）： 795-798.

[2]池里群，周彬，高文遠(yuǎn)，等.治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常用藥物的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中藥雜志，2014，39（15） ：2851-2858.

[3]孫琳，潘秀霞，劉冬松，等.復(fù)方玄駒膠囊口服聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射腫瘤壞死因子拮抗劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2015，20（3） ：196-200.

[4]呂鷺萍，陳進(jìn)春.中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究述評(píng)[J]中醫(yī)學(xué)報(bào)，2012，27（6） ： 757-758.

[5]裘妍.蠲痹煎治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2019，17（02）：4-5.

[6]馬秀琴，任靜靜，劉加昌.蠲痹湯聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清相關(guān)因子及骨代謝的影響[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，14（01）：122-125.

[7]馮彥飛，常增偉.蠲痹湯加減聯(lián)合甲氨喋呤及來(lái)氟米特治療活動(dòng)期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎寒濕痹阻證臨床效果[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2017，5（29）：165+167.

[8]葛步琴，楊光輝，陸泳，何奕坤.蠲痹湯熏洗法緩解活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人疼痛的效果觀察[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，42 （10）：1415-1417.

[9]李建，榮兵，賈峻，潘明柱.蠲痹湯加減對(duì)風(fēng)寒濕痹型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液中炎癥因子，血清MMP-3，OPG及RANKL的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，23（22）：165-170.

[10]李欣.蠲痹湯聯(lián)合吲哚美辛治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2016，14（17）：66-67.

[11]王蓉輝，陳運(yùn)春，王偉麗，邱勝衛(wèi)，葉青，林丹.蠲痹湯加減聯(lián)合甲氨喋呤及來(lái)氟米特治療活動(dòng)期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎寒濕痹阻證臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2016，22（06）：167-171.

[12]牛潔.蠲痹湯聯(lián)合甲氨喋呤、柳氮磺胺嘧啶治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期的臨床療效[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，，2015，15 （55）

[13]李志福.蠲痹湯治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2014，33（26）：21.

[14]趙志強(qiáng)，李沛，閻曉霞，潘富偉.蠲痹湯聯(lián)合聯(lián)合甲氨喋呤、柳氮磺胺嘧啶治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].光明中醫(yī)，2014， 29（08）：1703-1705.

[15]趙偉剛.蠲痹湯聯(lián)合甲氨蝶呤和雙氯芬酸鈉治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎36例[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（06）：15-16+30.

[16]鄭虹，李恒飛.加減蠲痹湯內(nèi)服外熏治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床觀察[J].VIP學(xué)報(bào)，2013，15（05）：55-56.