劉娜?鄭胡鏞

【摘要】股骨頭壞死是骨科常見(jiàn)的致死性疾病，隨著糖皮質(zhì)激素（激素）在臨床的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，激素相關(guān)性股骨頭壞死已經(jīng)成為致殘及影響患者生活質(zhì)量的重要因素。但是目前非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的病因并不清楚，除了外在理化因素外，遺傳易感性被認(rèn)為是導(dǎo)致發(fā)病差異的重要原因，該文對(duì)單核苷酸多態(tài)性與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以供臨床同道參考。

【關(guān)鍵詞】單核苷酸多態(tài)性;糖皮質(zhì)激素;股骨頭壞死

股骨頭壞死是骨科常見(jiàn)的致殘性疾病。我國(guó)對(duì)成人股骨頭壞死的定義是股骨頭靜脈淤滯、動(dòng)脈血供受損或中斷使骨細(xì)胞及骨髓成分部分死亡及發(fā)生隨后的修復(fù)，繼而引起骨組織壞死，導(dǎo)致股骨頭結(jié)構(gòu)改變及塌陷，引起髖關(guān)節(jié)疼痛及功能障礙的疾病[1]。股骨頭壞死又分為創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性2種，前者主要包括外傷等引起的股骨頭頸骨折、髖關(guān)節(jié)脫位、髖臼骨折等，后者則主要見(jiàn)于長(zhǎng)期或大量使用糖皮質(zhì)激素（激素）、大量飲酒、疾病或者特發(fā)性股骨頭壞死者。股骨頭壞死的病因及發(fā)病機(jī)制并不明確，一般認(rèn)為激素應(yīng)用、飲酒、吸煙、高脂血癥等是非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的高危因素。但上述因素均不是股骨頭壞死的單一致病因素，同樣條件下發(fā)病情況可有不同，表明個(gè)體因素可能在股骨頭壞死的發(fā)生中起重要作用，近年多項(xiàng)研究表明單核苷酸多態(tài)性（SNP）可能是導(dǎo)致股骨頭壞死發(fā)病情況不同的因素之一，現(xiàn)將相關(guān)內(nèi)容綜述如下。

一、激素及酒精代謝相關(guān)基因

1. ATP結(jié)合盒亞家族B1（ABCB1）

ABCB1是ABC家族最早被發(fā)現(xiàn)的成員，其基因位于人類(lèi)7號(hào)染色體長(zhǎng)臂，全長(zhǎng)超過(guò)100 kb，有32個(gè)外顯子，其編碼的P-糖蛋白（P-gp）是一種細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)泵，參與多種藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)[2]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的ABCB1基因上的SNP位點(diǎn)超過(guò)40個(gè)，其中位于26號(hào)外顯子的3435C > T位點(diǎn)是目前股骨頭壞死的研究熱點(diǎn)，其他位點(diǎn)也有報(bào)道，但不同研究結(jié)論卻不盡相同，甚至截然相反。一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)成年男性的研究顯示，ABCB1基因SNP位點(diǎn)rs13233308的T/C突變會(huì)增加酒精相關(guān)性股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)[3]。這與2015年Zhang等的研究結(jié)果相反：ABCB1基因SNP位點(diǎn)3435C > T的TT突變會(huì)降低非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生率。兩者研究結(jié)論的差異可能源于研究的疾病的分類(lèi)不完全相同，且研究的是不同的SNP 位點(diǎn)。但是對(duì)相同SNP位點(diǎn)的研究結(jié)果同樣可以出現(xiàn)差異，這可能是SNP位點(diǎn)在不同種族人群中的分布差異導(dǎo)致。近年研究顯示，ABCB1基因SNPS位點(diǎn)3435C > T的T突變攜帶者可能較野生型C攜帶者發(fā)生股骨頭壞死的幾率下降[4]。

2. 細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系

CYP450是肝臟重要的酶系之一，屬于單胺氧化酶，在體內(nèi)催化包括甾體、膽固醇及其他脂類(lèi)合成及藥物代謝的多個(gè)生理過(guò)程。其亞家族超過(guò)12個(gè)，至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)眾多SNP位點(diǎn)，其中某些位點(diǎn)的多態(tài)性被認(rèn)為與股骨頭壞死有關(guān)。CYP3A是CYP450重要的亞家族，其編碼基因位于人類(lèi)7號(hào)染色體上，參與甾體類(lèi)激素的代謝，其活性水平的降低會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)激素水平的升高，而既往研究證實(shí)CYP3A活性增加可降低家兔模型股骨頭壞死的發(fā)生率，其作用機(jī)制可能是通過(guò)增加細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的[5]。2016年一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)成年人的研究檢測(cè)了CYP3A4上的5個(gè)SNP位點(diǎn)，結(jié)果顯示rs2242480位點(diǎn)的T/C突變?cè)黾恿斯晒穷^壞死的風(fēng)險(xiǎn)。在校正年齡和性別的影響后，rs12333983和rs3735451的TG型是股骨頭壞死的危險(xiǎn)因素，而rs2242480和rs4646437的CG型是股骨頭壞死保護(hù)因素[6]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究顯示，平和質(zhì)和痰濕質(zhì)都是股骨頭壞死的高危因素，而周明旺等（2014年）研究顯示，平和質(zhì)酒精性股骨頭壞死的患者與正常對(duì)照相比CYP4501A基因多態(tài)性位點(diǎn)有差異，T/G置換可能是股骨頭壞死的高危因素。另一項(xiàng)關(guān)于CYP2C8基因多態(tài)性的研究顯示，CYP2C8 基因 rs17110453 位點(diǎn)A/C 突變與痰濕質(zhì)股骨頭壞死的發(fā)病無(wú)關(guān)[7]。

二.凝血調(diào)節(jié)系統(tǒng)相關(guān)基因

1. 纖溶酶原激活物抑制物 1（PAI1）

PAI1是絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，位于人類(lèi)7號(hào)染色體上，含9個(gè)外顯子，該基因的缺陷是PAI1缺失的原因，高濃度的基因產(chǎn)物與血栓形成有關(guān)，而血栓形成是股骨頭壞死的直接原因之一。因此，對(duì)PAI1基因SNP位點(diǎn)的研究也成為股骨頭壞死相關(guān)研究的熱點(diǎn)，其中PAI1啟動(dòng)子區(qū)的4G/5G多態(tài)性是目前研究的焦點(diǎn)，有報(bào)道該多態(tài)性可以影響PAI1的表達(dá)，4G/4G基因攜帶者血漿PAI1水平高于5G/5G者[8]。PAI1位點(diǎn)rs6092 和rs7242則顯示與股骨頭壞死無(wú)關(guān)[9]。

2. 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）

VEGF家族共包括6個(gè)成員，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PGF），具有促進(jìn)血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用。通常所說(shuō)的VEGF就是指VEGF-A，其編碼基因位于人類(lèi)6號(hào)染色體，含9個(gè)外顯子，該基因被證實(shí)在許多腫瘤中表達(dá)上調(diào)，與腫瘤的分期、遷移、預(yù)后有關(guān)[10]。除了促進(jìn)血管形成外，VEGF還可能參與骨的形成，有研究表明VEGF多態(tài)性位點(diǎn)634G > C的CC型攜帶者發(fā)生股骨頭壞死的幾率增高[11]。另有研究證實(shí)VEGF水平與股骨頭壞死療效相關(guān)[12]。上述研究均從側(cè)面證實(shí)了VEGF在股骨頭壞死的發(fā)生中起著重要作用。

3. 亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）

該酶的編碼基因位于1號(hào)染色體，含13個(gè)外顯子，主要作用是催化5，10-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為5-甲基四氫葉酸，是同型半胱氨酸對(duì)蛋氨酸的再甲基化作用的共底物，該酶活性的降低導(dǎo)致體內(nèi)同型半胱氨酸的升高，高同型半胱氨酸可損傷血管內(nèi)皮，可能與血栓形成有關(guān)[13]。血栓形成是股骨頭壞死的主要原因之一。有研究顯示，高同型半胱氨酸水平和MTHFRC677T基因TT型是老年男性骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素[14]。還有研究顯示，MTHFRC677T位點(diǎn)的突變使非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高[15]。MTHFR基因多態(tài)性與股骨頭壞死之間的關(guān)系存在種族差異，尚需要更多的研究證實(shí)。

三、脂代謝相關(guān)基因

載脂蛋白是血漿中參與脂蛋白和膽固醇代謝調(diào)節(jié)的一類(lèi)蛋白的總稱(chēng)，分為A、B、C、D、E共5類(lèi)，主要由肝臟和小腸產(chǎn)生，其發(fā)揮作用需要與載脂蛋白受體結(jié)合。激素會(huì)影響脂類(lèi)代謝，而脂代謝異常是股骨頭壞死的原因之一，因此關(guān)于載脂蛋白及其受體基因多態(tài)性與股骨頭壞死關(guān)系的研究較多，但不同的研究結(jié)果不盡相同，甚至截然相反。一項(xiàng)關(guān)于激素性股骨頭壞死的研究發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死組載脂蛋白A（ApoA）基因中A/A等位基因攜帶者的頻率高于對(duì)照組，提示ApoA SNP與股骨頭壞死的發(fā)生有關(guān)[16]。另有研究顯示，ApoA1位點(diǎn)多態(tài)性與酒精性股骨頭壞死風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，ApoB的多個(gè)位點(diǎn)出現(xiàn)SNP則是股骨頭壞死的保護(hù)因素[17]。與之相反，關(guān)于ApoA1（rs1799837）位點(diǎn)和ApoB（rs1042031）位點(diǎn)的研究中，與等位基因A攜帶者相比，等位基因G攜帶者患病風(fēng)險(xiǎn)降低[18]。ApoE基因位點(diǎn)rs7412 C/T和rs429358 T/C多態(tài)性與激素性股骨頭壞死有關(guān)，激素性股骨頭壞死中CC、TT型的頻率無(wú)差異而TC型多見(jiàn)[19]?；谏鲜鲅芯?，Apo在非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生中起著一定的作用，但其不同亞型的作用是否一致尚需要進(jìn)一步研究。

四、其他基因

1. 一氧化氮合酶3（NOS3）

編碼基因位于人類(lèi)7號(hào)染色體，含28個(gè)外顯子。人體以精氨酸為原料，通過(guò)NOS合成一氧化氮。一氧化氮是一種無(wú)反應(yīng)自由基，在多種過(guò)程中充當(dāng)生物介質(zhì)，包括神經(jīng)傳遞、抗菌和抗腫瘤活動(dòng)。該基因的變異與高血壓病有關(guān)[20]。除此之外，一氧化氮還與骨形成有關(guān)，前文提到的關(guān)于中國(guó)男性酒精性股骨頭壞死的研究同樣發(fā)現(xiàn)NOS3的2個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)rs743506的G/A和rs3918184的T/C突變是酒精性股骨頭壞死的危險(xiǎn)因素[3]。

2. 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）

MMP家族成員眾多，但其主要作用是降解多種細(xì)胞外基質(zhì)，在胚胎發(fā)育、生殖、組織重塑以及疾病過(guò)程中起重要作用。目前MMP已分離鑒別出26個(gè)成員，編為MMP1 ～ 26。多項(xiàng)研究顯示MMP與腫瘤發(fā)生、遷移及預(yù)后有關(guān)[21-22]。MMP基因多態(tài)性還與深靜脈血栓有關(guān)[23]。血栓形成是股骨頭壞死的重要因素。多項(xiàng)臨床研究顯示，多種MMP多態(tài)性可能與股骨頭壞死相關(guān)，其中研究較多的是MMP-8、MMP-9和MMP-2。一項(xiàng)基于中國(guó)人股骨頭壞死的研究發(fā)現(xiàn)，MMP-8多態(tài)性位點(diǎn)rs11225394與股骨頭壞死風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[24]。該位點(diǎn)在另一項(xiàng)關(guān)于酒精性股骨頭壞死的研究中同樣被證實(shí)，同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)多態(tài)性位點(diǎn)rs2012390是股骨頭壞死的保護(hù)因素[25]。MMP-9多態(tài)性位點(diǎn)rs2274755亦被證實(shí)與激素性股骨頭壞死的發(fā)生率下降有關(guān)[26]。MMP-2相關(guān)研究顯示，rs243849位點(diǎn)等位基因T攜帶者發(fā)生非酒精性股骨頭壞死的幾率增加[27]。雖然大量研究證實(shí)MMP的多態(tài)性可能與股骨頭壞死有關(guān)，但其具體作用機(jī)制仍需后續(xù)研究。

3. 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激后分泌的一類(lèi)具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白的總稱(chēng)，主要包括IL、IFN和TNF，其參與細(xì)胞分化、炎癥、腫瘤發(fā)生等多種病理及生理過(guò)程。骨保護(hù)素是TNF超家族的成員，其不僅參與骨的形成與破壞，還參與脂類(lèi)的代謝[28]。國(guó)內(nèi)研究表明，骨保護(hù)素基因SNP位點(diǎn)rs1485286、rs1032128和rs11573828與酒精性股骨頭壞死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[29]。既往研究顯示，股骨頭壞死患者血清IL-33水平高于對(duì)照組，由此IL-33可能參與股骨頭壞死的發(fā)生[30]。除了IL-33以外，其他細(xì)胞因子如IL-10、IL-12等也可能與股骨頭壞死有關(guān)[31]。

綜上所述，雖然多項(xiàng)因素參與了股骨頭壞死的發(fā)生，但是至今為止并未發(fā)現(xiàn)某一因素是股骨頭壞死的單一致病因素，股骨頭壞死可能是多因素共同作用的最終結(jié)果。SNP可能是導(dǎo)致人群發(fā)病率不同的原因之一，目前相關(guān)研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)議，因此想得到更為確切的結(jié)論仍需要大規(guī)模、多種族的研究。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-04-18）

（本文編輯：林燕薇）