于春萍　李若飛　蘭丁璇

【摘? 要】藥物導致的肝損傷逐年增加，藥物性肝損傷導致肝衰竭也時有發(fā)生，但發(fā)病機制尚不完全明確。本文綜述常見的導致肝損傷的藥物并探討其致病機制，以期預防和減少藥物性肝損傷。

【關鍵詞】肝損傷;藥物;致病機制

【中圖分類號】R575 ?????【文獻標識碼】A??? ??【文章編號】1004-7484（2020）09-0234-01

藥物性肝損傷（DILI）是指藥物本身或者藥物的代謝產物通過多種機制導致的肝臟損傷，以乏力、消化道癥狀、尿黃、發(fā)熱、皮疹為主要表現(xiàn)^[1]，并伴隨谷氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）肝酶譜的升高。常見的導致肝損傷的藥物有以對乙酰氨基酚為代表的解熱鎮(zhèn)痛藥、以氯丙嗪為主的抗精神病藥、以異煙肼為主的抗結核藥、以伏立康唑為主的抗生素類藥物、以何首烏為主的傳統(tǒng)中藥及以阿糖胞苷為主的抗腫瘤藥。

這些藥物導致肝損傷的發(fā)病機制復雜，可通過代謝激活、線粒體損傷、免疫損傷、遺傳損傷、溶酶體損傷、膽道損傷等多種途徑造成肝臟損傷。本文綜述了常見的導致肝損傷的藥物及其致病機制，以為藥物性肝損傷的預防及治療提供參考。

1.藥物性肝損傷的主要致病機制

1.1代謝激活

肝臟是藥物代謝的主要場所，進入肝臟的藥物代謝需經過兩個過程：I相反應（以CYP450酶為主的氧化、還原、水解過程）;II相反應（結合反應）。在I相反應會形成大量的親電子基和自由基等肝毒性物質，II相反應則通過谷胱甘肽等物質對I相反應中形成的肝毒性物質進行清除。當機體的清除能力小于肝毒性物質的產生能力時，二者的平衡被打破，導致肝毒性物質在體內的大量蓄積。親電性物質可以與大分子物質結合損傷肝臟;自由基可通過脂質、蛋白質、氨基酸、核酸過氧化，造成肝臟損傷。

1.2線粒體損傷

線粒體是三羧酸循環(huán)和能量產生的主要場所，在維持機體正常的生理生命活動中扮演重要的角色，肝臟內線粒體損傷則會嚴重影響肝臟的生理功能。造成線粒體損傷的主要原因是①氧化應激：藥物在代謝的過程中產生大量的氧自由基，造成脂質過氧化，損傷線粒體。②呼吸鏈被抑制：呼吸鏈被抑制主要表現(xiàn)為電子傳遞受阻，導致氧的沉積與ATP產生不足，難以供應身體的需求，損傷肝臟。③線粒體滲透性轉變?？组_放，可誘導肝臟細胞凋亡。④鈣紊亂。⑤自由基造成線粒體DNA損傷。

1.3免疫損傷

藥物及其代謝產物可作為機體外來抗原或半抗原，激活Kupffer細胞導致一系列的炎癥反應，表現(xiàn)為IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子在肝臟組織中的表達水平升高^[2]。

1.4遺傳易感性

藥物在體內可造成基因之間的關聯(lián)，多重基因多態(tài)性同時出現(xiàn)，造成肝臟正常的生理功能紊亂。

1.5溶酶體損傷

一些藥物可以限制三酰甘油的轉運，導致三酰甘油在肝臟中的蓄積，進而形成空泡脂質體，長期的藥物損傷導致三酰甘油在體內的蓄積增多，嚴重時即可形成非酒精性脂肪肝。兩性陽離子化合物有兩個主要的活性部分，其一是親脂性部分，其二為氨基部分，氨基部分從細胞液進入溶酶體導致溶酶體膜發(fā)生質子化，積累的正電離子與溶酶體形成不能被降解的復合物造成溶酶體損傷。

1.6膽道損傷

藥物在代謝的過程中會產生較多的自由基導致脂質、蛋白質氨基酸和核酸等物質過氧化。蛋白質在膽汁的流動過程中起到轉運的作用，蛋白質損傷導致膽汁的轉運受阻，大量的膽汁蓄積與肝臟則導致肝臟損傷。

2.常見的導致肝損傷的藥物

2.1解熱鎮(zhèn)痛藥

以對乙酰氨基酚為代表的解熱鎮(zhèn)痛藥常呈劑量依賴性對肝臟造成損傷，所以常用于動物的急慢性肝損傷造模。當對乙酰氨基酚（AP）過量應用時，體內代謝產生的NAPQI不能被完全清除，NAPQI可與生物大分子共價結合，使一些具有巰基的蛋白質被氧化和芳基化，從而使它們的生理功能下降或改變。AP在代謝過程中同樣會在酶的催化作用下產生自由基，發(fā)生鈣失衡產生肝毒性。當AP與酒精合用是，肝毒性會增加。

2.2抗精神病藥

精神類疾病多需要長期服藥，有些患者甚至需要終身用藥，調查顯示有28.23%的患者在服用抗精神病藥物后會出現(xiàn)血清中肝酶譜水平升高，且大部分出現(xiàn)于服藥后1周到兩個月，說明抗精神病類藥物存在急性肝損傷，其中以氯丙嗪為代表的經典的抗精神病藥物的毒性高于其他藥物。

2.3抗結核藥物

許多抗結核藥物可以造成肝臟損傷如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等。異煙肼導致的肝損傷僅限于某些對于異煙肼的代謝較快的人，因為他們的乙?；俣瓤欤诟闻K中酶的催化下形成羥胺造成肝臟損傷;利福平可以減少肝臟膽紅素的排泄;吡嗪酰胺的肝毒性與自由基產生造成脂質過氧化有關。

2.3傳統(tǒng)中藥

造成肝損傷的中藥眾多，其分類復雜，其中何首烏的肝臟毒性表現(xiàn)最強（占總藥的39.08%），中草藥對肝臟的損傷作用不僅限于藥物中存在的固有成分對肝臟損傷，其受到種植環(huán)境，地理位置，氣候因素，環(huán)境污染等多方面的影響。

減少藥物的肝損傷應該作為新藥研發(fā)的重要考慮因素，在藥物研發(fā)前期應對其進行急慢性肝臟毒性實驗，以避免或減輕藥物性肝損傷。本文綜述了常見的導致肝損傷的藥物及其致病機制，以為藥物性肝損傷的預防及治療提供參考。

參考文獻

[1]He L，Gao L，Shi Z，et al. Involvement of cyto- chrome P450 1A1 and glutathione S-transferase P1 polymorphisms and promoter hypermethylation in the progression of anti-tuberculosis drug-induced liver in- jury： a case-control study[J]. PLoS One，2015，10 （ 3） ： e0119481.

[2]Hsia E C，Cush J J，Malteson E L，et al. Compre- hensive tuberculosis screening program in patients with inflammatory arthritides treated with golimum- ab，a human anti-tumor necrosis factor antibody，in Phase Ⅲ clinical trials [J]. Arthritis Cure Res （ Hoboken） ，2013，65（ 2） ： 309-313.

[3]陸人杰，朱珊梅，唐風雷，等.424例藥物性肝損傷臨床特征及相關危險因素分析 [J].肝臟，2017，，22（3）：：235-239.

[4]Rae JM，Johnson MD，Lippman M E，et al.Rifampin is ase- lective，pleiotropic inducer of drug metabolism genes inhuman hepa- tocytes： studies with cDNA and oligo nucleotide expression arrays [J].J Pharmacol Exp Ther，2001，299（ 3） ： 849-857.