王文輝 ，陳 哲 ，胡 馳 ，繆學(xué)雨 ，解中敏 ，郭 磊 ，艾 濤

（1.四川省宜賓市第三人民醫(yī)院，四川 宜賓 644600； 2.新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第一師醫(yī)院，新疆 阿克蘇 843000；3.四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川 成都 610031）

過(guò)敏性哮喘（AS）是兒童常見(jiàn)慢性呼吸道疾病，是指易感體質(zhì)與致敏原接觸后由免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的過(guò)敏性疾病，近年來(lái)，發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)[1]。藥物治療僅可暫時(shí)控制癥狀，無(wú)法徹底避免過(guò)敏原，停藥后易復(fù)發(fā)[2]。塵螨是兒童AS的主要誘因，可加重哮喘，降低患兒對(duì)塵螨致敏原的敏感性是防治哮喘的關(guān)鍵。特異性免疫治療（SIT）是指予以致敏變應(yīng)原持續(xù)刺激機(jī)體，使機(jī)體對(duì)該變應(yīng)原適應(yīng)及耐受的對(duì)因療法，其中舌下免疫治療（SLIT）由于給藥便捷，易為患兒及家長(zhǎng)接受[3]。本研究中觀(guān)察了SLIT聯(lián)合布地奈德治療兒童AS的臨床療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn):參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[4]診斷為AS，程度輕中度；皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)顯示塵螨陽(yáng)性；無(wú)心、肝、腎等重要器官功能障礙；年齡4～14歲；依從性良好，愿意接受隨訪(fǎng)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn):伴鼻息肉；皮膚過(guò)敏；既往有免疫治療史；免疫功能異常；對(duì)糖皮質(zhì)激素過(guò)敏；不具備隨訪(fǎng)條件。

病例選擇與分組:選取宜賓市第三人民醫(yī)院兒科2015年12月至2018年6月收治的AS患兒120例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀(guān)察組，各60例。兩組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n=60）

1.2 方法

兩組患兒均予相應(yīng)對(duì)癥治療，并予吸入用布地奈德混懸液（AstraZeneca Pty Ltd，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140474，規(guī)格為每支 2 mL ∶0.5 mg）霧化吸入，每次0.5 mg，每天2次，氧氣驅(qū)動(dòng)霧化，每次霧化持續(xù)10 min；觀(guān)察組患兒加用SLIT:舌下含服塵螨滴劑（暢迪，浙江我武生物科技股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060012，規(guī)格為每瓶 2 mL，粉塵螨滴劑 1，2，3，4，5 號(hào)的蛋白質(zhì)量濃度分別為 1，10，100，333，1000 μg ／mL），于每天早餐前服用，每天1次。整個(gè)治療分為劑量遞增期和劑量維持期2個(gè)階段，其中劑量遞增期為前3周，第1，2，3周分別應(yīng)用暢迪 1，2，3 號(hào)；每周 7 天分別使用 1，2，3，4，6，8，10滴；劑量維持期從第4周開(kāi)始，應(yīng)用暢迪4號(hào)，每天1次，每次3滴，維持1年。治療期間若出現(xiàn)不良反應(yīng)，按藥品說(shuō)明書(shū)或遵醫(yī)囑予相應(yīng)處理。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

哮喘癥狀評(píng)分[5]:1）日間評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，0分，無(wú)癥狀；1分，有少許短時(shí)間癥狀；2分，至少2次短時(shí)間癥狀；3分，1天中經(jīng)常出現(xiàn)輕微癥狀，但基本不影響日常生活、工作；4分，1天中經(jīng)常出現(xiàn)較嚴(yán)重癥狀，明顯影響日常生活、工作；5分，有嚴(yán)重癥狀，導(dǎo)致生活、工作無(wú)法正常進(jìn)行。2）夜間評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，0分，無(wú)癥狀；1分，醒來(lái)1次或出現(xiàn)早醒；2分，醒來(lái)2次包括早醒；3分，醒來(lái)多次；4分，無(wú)法入睡。治療前后各評(píng)價(jià)1次。

用藥評(píng)分:記錄用藥總劑量，并參照世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）評(píng)分方法[6]進(jìn)行用藥評(píng)分。

哮喘控制問(wèn)卷（ACQ）[7]評(píng)分:于治療前后調(diào)查患兒哮喘發(fā)作狀況，由患兒及其家屬共同回答以下5個(gè)問(wèn)題:前1周，夜間因哮喘而醒的天數(shù)；晨間哮喘發(fā)作程度；日常活動(dòng)受哮喘的影響程度；是否發(fā)生過(guò)因哮喘引起的呼吸困難；哮喘出現(xiàn)多長(zhǎng)時(shí)間。根據(jù)無(wú)（0分）、很少（1 分）、有些（2 分）、中度（3 分）、較嚴(yán)重（4 分）、很?chē)?yán)重（5分）、極其嚴(yán)重（6分）進(jìn)行計(jì)分，以所有問(wèn)題得分的均值為最終得分，評(píng)分越低表示哮喘癥狀控制越好。

肺功能指標(biāo):治療前后采用MS-IOS型肺功能儀測(cè)定患兒，第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC），計(jì)算兩者比值（FEV1／FVC）。

血清過(guò)敏原特異性IgE抗體（sIgE）及過(guò)敏原特異性IgG4抗體（sIgG4）水平測(cè)定:于治療前后采集患兒靜脈血，以酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定血清粉塵螨slgE及sIgG4，試劑盒購(gòu)于英國(guó)Binding Site公司，按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

安全性:記錄治療期間患兒胸悶、口唇瘙癢、疲倦、腸胃不適等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。觀(guān)察組用藥初始階段出現(xiàn)9例不良反應(yīng)（15.00%），包括胸悶、口唇瘙癢、腸胃不適各2例，疲勞3例，均輕微、持續(xù)時(shí)間短，能自行恢復(fù)，不影響治療，均無(wú)過(guò)敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表2 兩組患兒哮喘癥狀評(píng)分、月均用藥評(píng)分及ACQ評(píng)分比較（±s，分，n=60）

表2 兩組患兒哮喘癥狀評(píng)分、月均用藥評(píng)分及ACQ評(píng)分比較（±s，分，n=60）

注:與本組治療前比較，#P＜0.05。下表同。

組別 日間評(píng)分 夜間評(píng)分 月均用藥評(píng)分 ACQ評(píng)分觀(guān)察組對(duì)照組t值P值治療前1.25 ± 0.371.29 ± 0.310.6420.522治療后0.29 ± 0.08#0.86 ± 0.24#17.4530.000治療前0.85 ± 0.170.91 ± 0.241.5800.117治療后0.22 ± 0.09#0.37 ± 0.08#9.6490.000治療前105.25 ± 30.68109.87 ± 26.870.8770.382治療后23.57 ± 7.22#79.54 ± 24.61#16.9040.000治療前1.72 ± 0.551.67 ± 0.510.5160.607治療后0.31 ±0.08#0.84 ±0.23#16.8590.000

3 討論

在我國(guó)，粉塵螨是引發(fā)Ⅰ型過(guò)敏性疾病的主要變應(yīng)原，是導(dǎo)致兒童哮喘反復(fù)發(fā)作的重要原因。在無(wú)法徹底避免變應(yīng)原的前提下，改善患兒對(duì)變應(yīng)原的耐受性尤為關(guān)鍵。SIT是目前唯一可能阻斷病情發(fā)展、實(shí)現(xiàn)治愈的手段，以其安全有效、服用方便等優(yōu)點(diǎn)，特別適用于兒童，可有效改善過(guò)敏性疾病患兒的臨床癥狀，減少對(duì)癥用藥，改善其生活質(zhì)量[8-9]。

表3 兩組患兒肺功能指標(biāo)變化比較（±s，n=60）

表3 兩組患兒肺功能指標(biāo)變化比較（±s，n=60）

組別FEV1（L） FVC（L） FEV1／FVC（%）觀(guān)察組對(duì)照組t值P值治療前1.13 ±0.241.15 ±0.250.4470.656治療后1.68 ±0.32#1.32 ±0.27#6.6600.000治療前1.64 ±0.451.62 ±0.310.2840.777治療后1.95 ±0.36#1.78 ±0.39#2.4810.015治療前68.90 ±3.1568.86 ±2.750.0740.941治療后86.15 ±2.24#74.16 ±2.87#25.5100.000

表4 兩組患兒血清sIgE及sIgG4水平比較（±s，U ／L，n=60）

表4 兩組患兒血清sIgE及sIgG4水平比較（±s，U ／L，n=60）

組別sIgE sIgG4觀(guān)察組對(duì)照組t值P值治療前82.32 ± 11.5780.74 ± 13.540.6870.493治療后65.12 ± 14.39#78.22 ± 10.585.6810.000治療前49.84 ± 15.3148.76 ± 14.290.3990.690治療后64.87 ± 13.49#49.12 ± 12.676.5920.000

SLIT需堅(jiān)持進(jìn)行3～6年后方見(jiàn)效果，且越早治療效果越好[10]。本研究結(jié)果顯示，治療1年后，觀(guān)察組哮喘癥狀評(píng)分、月均用藥評(píng)分及ACQ評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，表明SLIT治療能改善患兒臨床癥狀及哮喘控制效果，與劉曉穎等[11]的報(bào)道一致。關(guān)于SLIT能否改善哮喘患兒肺功能目前仍有分歧。NIU等[12]對(duì)145例哮喘患兒予以塵螨SLIT治療30周后發(fā)現(xiàn)，患兒FVC和FEV1均明顯改善。丁蓮富等[13]認(rèn)為，SLIT并不能明顯改善患兒的FEV1等肺功能指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療1年后，觀(guān)察組患兒的 FEV1，F(xiàn)VC，F(xiàn)EV1／FVC 均明顯高于對(duì)照組，表明SLIT能改善患兒的肺功能。不同研究報(bào)道存在差異，可能與納入患兒病情嚴(yán)重程度、治療周期及樣本量不同有關(guān)。此外，本研究中所有患兒均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，依從性良好。

SIT能改善免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，從而阻斷疾病進(jìn)程。通過(guò)檢測(cè)血清sIgE和sIgG4水平，能判斷機(jī)體對(duì)變應(yīng)原的敏感程度。過(guò)敏變應(yīng)原侵入人體后主要是引發(fā)Th2型免疫反應(yīng)。Th2細(xì)胞所產(chǎn)生的白細(xì)胞介素4（IL-4）、白細(xì)胞介素13（IL-13）等因子激活I(lǐng)g，并促使B細(xì)胞釋放大量IgE[14]。特異性T細(xì)胞中外周耐受雖已獲得證實(shí)，而在變應(yīng)原SLIT過(guò)程中，B細(xì)胞仍具備產(chǎn)生特異性IgE抗體的能力。本研究結(jié)果顯示，治療1年后，對(duì)照組患兒血清slgE及slgG4與治療前相比無(wú)明顯變化，而觀(guān)察組患兒slgE較治療前明顯降低，slgG4較治療前明顯升高，表明通過(guò)SLIT，免疫應(yīng)答由IgE轉(zhuǎn)變?yōu)镮gG4優(yōu)勢(shì)表型，IgG通過(guò)與IgE競(jìng)爭(zhēng)變應(yīng)原而對(duì)IgE介導(dǎo)的炎性反應(yīng)起到抑制作用，緩解過(guò)敏癥狀，促使機(jī)體對(duì)過(guò)敏原免疫耐受。

綜上所述，舌下含服粉塵螨變應(yīng)原疫苗聯(lián)合布地奈德治療兒童AS可改善哮喘癥狀，增強(qiáng)肺功能及免疫力。