王亦丹，王雅萍，徐 康，丁振華 ，徐友娣△

（1.南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院·南京市第一醫(yī)院，江蘇 南京 210000； 2.中國藥科大學藥學院·江蘇省藥物分子設計與成藥性優(yōu)化重點實驗室，江蘇 南京 210009）

妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）是妊娠中晚期的嚴重并發(fā)癥，以皮膚瘙癢、黃疸為主要特征，合并不同程度的血清膽汁酸水平升高及肝功能異常[1]。該病可引起羊水胎糞污染，致使胎兒宮內窘迫，使早產、死產發(fā)生率升高，嚴重危害母嬰健康；還可導致孕婦機體膽汁分泌排泄障礙，肝細胞出現病變或壞死，引發(fā)膽汁淤積性肝損傷[2]。目前主要治療原則為緩解臨床癥狀、改善肝功能、降低血膽汁酸水平、延長孕周，以改善妊娠結局等[3]。熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸可有效緩解ICP患者臨床癥狀，降低其血清學指標水平，改善母嬰結局，但停藥后存在“反跳現象”[4]。茵梔黃口服液為純中藥制劑，有疏肝理氣、利濕退黃等功效，臨床可用于治療新生兒黃疸[5-6]。本研究中觀察了茵梔黃口服液聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸治療ICP的臨床療效?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準:符合ICP診斷標準[7]；發(fā)生瘙癢癥狀，伴或不伴黃疸；孕周為24～40周；本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準:其他疾病引發(fā)的皮膚瘙癢或黃疸；病毒性肝炎；精神障礙，不能配合本研究；對本研究擬用藥物有禁忌證；入院前接受過其他治療；嚴重心、腦、腎疾病，糖尿病。

病例選擇與分組:選取醫(yī)院2012年5月至2018年4月收治的ICP患者95例，按隨機數字表法分為對照組（47例）和研究組（48例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別對照組（n=47）研究組（n=48）t值P值年齡（歲）29.15 ± 3.0229.48 ± 2.480.5830.562孕周（周）28.34 ± 1.1228.17 ± 1.370.6610.510孕次（次）1.74 ± 0.291.83 ± 0.311.4610.147產次（次）1.31 ± 0.381.29 ± 0.410.2460.806

1.2 方法

兩組患者入院后均給予常規(guī)干預治療，包括指導左側臥位休息，視具體情況吸氧，制訂營養(yǎng)膳食方案，補充維生素及能量，并予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（Hospira S.P.A.，進口藥品注冊證號 H20090408，規(guī)格為每瓶0.5 g）1.0 g靜脈注射，每日1次，口服熊去氧膽酸膠囊（Losan Pharma GmbH，進口藥品注冊證號H20100502，規(guī)格為每粒 250 mg），每次 250 mg，每日3次，研究組患者加服茵梔黃口服液（北京華潤高科天然藥物有限公司，國藥準字 Z11020607，批號為20150929，規(guī)格為每支10 mL），每次1支，每日3次。兩組患者均治療14 d。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標:分別于治療前后清晨采集患者空腹靜脈血各 5 mL，以離心半徑 8 cm、2800 r／min離心 10 min，取上清液，置-60℃冰箱中保存。采用羅氏Modular全自動生化分析儀檢測血清總膽汁酸（TBA）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）水平。比較兩組患者治療前及治療7，14 d后臨床瘙癢癥狀評分，無瘙癢計為1分，可緩解的輕微瘙癢計為2分，可緩解的持續(xù)瘙癢計為3分，無法緩解的持續(xù)瘙癢計為4分。

療效判定標準[8]:臨床癥狀基本消失，血清學指標下降不少于50%，為顯效；臨床癥狀明顯好轉，血清學指標下降30% ～49%，為有效；臨床癥狀無變化，或有加重，血清學指標下降不超過29%或有上升，為無效?？傆行?顯效+有效。

安全性:觀察兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。對照組出現腹瀉1例，發(fā)生率為2.13%；研究組出現嘔吐、腹瀉各1例，發(fā)生率為4.17% 。兩組患者不良反應發(fā)生率相當（χ2=0.323，P=0.570 ＞ 0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患者皮膚瘙癢癥狀評分比較（±s，分）

表3 兩組患者皮膚瘙癢癥狀評分比較（±s，分）

注:與本組治療前比較，*P＜0.05。表4同。

組別對照組（n=47）研究組（n=48）t值P值治療前2.47 ±0.222.50 ±0.190.7120.478治療7 d后1.77 ± 0.17*1.39 ± 0.19*10.2660.000治療14 d后1.43 ± 0.12*0.88 ± 0.09*25.3070.000

表4 兩組患者血清學指標比較（±s）

表4 兩組患者血清學指標比較（±s）

組別TBA（μmol／L） ALT （U ／L） AST（U ／L） TBil（μmol／L）對照組（n=47）研究組（n=48）t值P值治療前16.31 ±3.1116.49 ±2.940.2900.773治療后12.76 ±2.12*7.73 ±1.17*14.3570.000治療前140.36 ±38.08143.48 ±41.110.3840.702治療后109.58 ±20.44*79.42 ± 18.39*7.5640.000治療前148.68 ±36.22145.47 ±43.650.3900.698治療后103.66 ± 36.24*76.63 ± 40.32*3.4340.001治療前21.87 ± 3.2521.94 ± 4.360.0890.930治療后17.43 ± 1.42*13.87 ± 1.37*12.4360.000

3 討論

ICP作為妊娠中晚期的常見并發(fā)癥，對孕婦及胎兒均可造成影響。由于孕婦機體膽汁中膽鹽分泌過少，影響維生素K吸收，肝臟無法順利合成凝血因子，凝血功能受到極大影響，增加了產后出血率，嚴重者甚至會發(fā)展為肝衰竭[9]。ICP的發(fā)病機制尚不明確，多項研究顯示，孕期高水平的雌激素在ICP的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用[10-11]。孕晚期雌激素水平是非孕期雌激素水平的300倍，ICP發(fā)病的主要原因是指肝臟對妊娠生理性增加的雌激素反應性過強，致使膽汁質酸轉移過程受阻，造成膽汁淤積[12]。目前，國內多主張以丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等為基礎的聯合治療，同時根據病情嚴重程度選擇防止瘙癢、護肝等對癥治療，但無法治愈，且停藥后病情易反彈[13]。ICP屬中醫(yī)“妊娠黃疸”“妊娠身癢”等范疇，病機為氣血阻塞導致膽汁淤積，進而產生肝脈郁滯，引發(fā)多種臨床癥狀，主要治療原則為疏肝利濕、祛風止癢、退黃利膽[14]。茵梔黃口服液的主要成分為梔子、黃芩、茵陳、金銀花等提取物，臨床用其治療ICP已有多年歷史。

本研究結果顯示，研究組總有效率明顯高于對照組，提示加服茵梔黃口服液可提高臨床療效。因茵梔黃口服液中的茵陳可清熱利濕、利膽退黃，其有效成分為茵陳多肽，可激活吞噬細胞，減輕ICP對肝細胞的毒性損害，保護肝臟功能；梔子對膽囊的收縮作用明顯，可促進血液中膽紅素迅速排出；金銀花清熱解毒，可增強機體免疫力，抑制皮膚瘙癢等；黃芩可抑制肝微粒體脂質過氧化，減輕膽汁酸對肝細胞的損傷，加之丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸可顯著緩解皮膚瘙癢癥狀，諸藥合用，發(fā)揮協同作用，從而提高療效[15]。治療后，兩組患者瘙癢癥狀評分均明顯下降，且研究組明顯低于對照組（P＜0.05），提示加服茵梔黃口服液可進一步改善臨床癥狀，這可能與茵梔黃口服液具有保肝、退黃、利膽、降酶等作用有關。ICP發(fā)病后，膽汁淤積致使膽管阻塞，肝細胞受損，ALT敏感性最高，其釋放迅速增加，當細胞膜、線粒體膜等生物膜受損時，AST水平迅速升高，TBA和TBiL則在肝細胞受損時異常升高。兩組患者治療后上述血清學指標水平均明顯下降，且研究組明顯低于對照組（P＜0.05），分析原因為茵梔黃口服液中茵陳所含色原酮可抑制 β-防御素（β-BD）活性，降低葡萄糖醛酸分解率，增強肝臟的解毒效用；梔子可通過下調核因子 κB（NF- κB）／核因子 κB 抑制蛋白（IκB）信號通路活性，減少細胞因子的表達，明顯緩解肝損害；金銀花、黃芩均有顯著的保肝、促進膽汁排出作用。兩組患者不良反應發(fā)生率相當（P＞0.05），提示聯合用藥不增加不良反應，這可能與茵梔黃口服液對患者腸胃刺激較小有關[16]。

綜上所述，茵梔黃口服液聯合熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療ICP，可顯著改善皮膚瘙癢癥狀，降低血清學指標水平。