劉 戈，劉洪運，石金龍，王國靜，胡敏露，王衛(wèi)東*

（1.解放軍總醫(yī)院研究生院，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)工程保障中心，北京100853；3.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心醫(yī)療器械研發(fā)與臨床評價中心，北京 100853）

0 引言

睡眠是一項非常重要的生命過程，睡眠分期的研究結(jié)果是評估睡眠質(zhì)量的重要標準。2007年，美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會（American Academy of Sleep Medicine，AASM）將睡眠時相劃分為五期，包括清醒期（wakefulness，W）、非快速眼動期Ⅰ期（non-rapid eye movementⅠ，N1）、非快速眼動期Ⅱ期（non-rapid eye movementⅡ，N2）、非快速眼動期Ⅲ期（non-rapid eye movementⅢ，N3）和快速眼動期（rapid eye movement，REM）。目前AASM標準逐漸被廣泛應(yīng)用。

腦電（electroencephalogram，EEG）是睡眠過程中最顯著和最直觀的信號，大量研究證明，EEG是研究睡眠分期最重要的生理信號，其用于睡眠分期的效果大大優(yōu)于其他生理信號[1-4]。EEG在不同的睡眠時相中表現(xiàn)出不同的特征節(jié)律波，AASM標準下不同睡眠時相的特征節(jié)律波及其頻率與幅值范圍[5]見表1。不同睡眠時相的EEG節(jié)律波不同是使用EEG信號作睡眠分期的基礎(chǔ)。

表1 各睡眠時相特征波分布

傳統(tǒng)的睡眠EEG的分析方法主要有時域、頻域、非線性分析方法。時域分析是出現(xiàn)最早且最直觀的一種分析方法，頻域分析僅能發(fā)掘信號的頻域特征，這2種分析方法對于EEG這種非平穩(wěn)、非線性信號而言存在一定的局限性。非線性分析方法，如樣本熵、模糊熵、功率譜熵等適用于EEG信號[6-8]，但該類方法忽略了非高斯過程的某些有用信息，如相位信息。雙譜分析可以發(fā)現(xiàn)睡眠EEG的相位耦合信息，目前國內(nèi)外將雙譜特征用于睡眠分期的研究不多。Acharya等[9]使用EEG信號雙譜特征進行睡眠分期，準確率可達88.7%。王月榮[10]發(fā)現(xiàn)雙譜分析的最大幅值可以有效區(qū)分大鼠睡眠不同階段。本研究擬在雙譜域定義一種新的用于睡眠分期的特征。

1 雙譜與快慢同步比的定義

高階統(tǒng)計量[11]是指階數(shù)大于二階的統(tǒng)計量，主要有高階矩、高階累積量和高階累積量譜（以下簡稱“高階譜”）等內(nèi)容。在信號處理領(lǐng)域，人們習(xí)慣假設(shè)信號或者噪聲服從高斯分布，然而真實信號大都是非高斯的，因此傳統(tǒng)的分析方法丟失了非高斯過程的某些有用信息，高階譜分析則可以提供十分豐富的信息，如：可展現(xiàn)EEG信號的二次相位耦合信息。在非高斯信號中，一些非線性過程的2個頻率成分會因兩者的互相作用在它們的和頻率或差頻率處產(chǎn)生新的能量，這種非線性相互作用被稱為二次相位耦合作用。在EEG、耳聲發(fā)射、旋轉(zhuǎn)機械產(chǎn)生的信號中均有二次相位耦合現(xiàn)象發(fā)生。高階譜另一方面的優(yōu)勢為抑制高斯噪聲。由于高斯過程三階及以上累積量均為0，而K階譜是K階累積量的K-1維博里葉變換，所以高階譜可以有效抑制信號的背景高斯噪聲。

雙譜（即三階譜）是最常用、最簡單的高階譜。雙譜是三階累積量的二維傅里葉變換，其公式如下：

其中，雙譜值B反映的是（ω1，ω2）處的幅值相位耦合能量，τ1、τ2為三階累積量c3x的時延，ω=2πf（f為歸一化頻率）。

我們所熟知的功率譜即為二階譜，它是二階累積量的一維傅里葉變換，其抑制了所有的相位關(guān)系，僅能反映每個頻率處的幅值信息。而雙譜為二維復(fù)函數(shù)，它具有幅度和相位信息，因此雙譜分析不僅能夠檢測信號的幅度信息，還能檢測信號的相位信息，并量化幅值相位耦合能量。下面舉一個例子，定義2個三角函數(shù)：其中，k為自變量；λ1、λ2、λ3為三角函數(shù)的角頻率，且λ3=λ1+λ2；φ1、φ2、φ3為獨立隨機變量，范圍為[0，2π]。XⅠ（k）中φ3是一個獨立的相位隨機變量，因此λ3是一個獨立的諧波分量。而XⅡ（k）中最后一個分量的相位為φ1+φ2，因此λ3是相位耦合的結(jié)果。

2個函數(shù)的功率譜和雙譜如圖1、2所示。

圖 1 XⅠ（k）、XⅡ（k）功率譜

圖 2 XⅠ（k）、XⅡ（k）雙譜

由圖1、2可以看出，XΙ（k）和XⅡ（k）的功率譜完全一樣，而在雙譜中，XΙ（k）的雙譜為0，XⅡ（k）的雙譜在（λ1，λ2）處表現(xiàn)為一個脈沖，即存在二次相位耦合。上述分析說明雙譜能夠發(fā)現(xiàn)功率譜中發(fā)現(xiàn)不了的相位耦合信息。

EEG信號的雙譜分析方法也類似于功率譜估計方法，包括非參數(shù)化方法和參數(shù)化方法。圖3為使用非參數(shù)化方法中的平均周期圖法輸入采樣頻率為100 Hz的30 s不同睡眠時相的EEG信號得到的雙譜圖?？梢园l(fā)現(xiàn)，不同睡眠時相的EEG信號表現(xiàn)出來的幅值相位耦合信息有明顯差別。本文將在雙譜圖的基礎(chǔ)上進一步研究用于睡眠分期的定量特征。

圖3 睡眠五期雙譜圖

快慢同步比[12]是應(yīng)用于麻醉深度檢測的EEG雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）值的子參數(shù)，它能夠反映相位耦合的特征。BIS于1996年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于麻醉鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的麻醉鎮(zhèn)靜深度評價指標[13]。本研究之所以擬將BIS子參數(shù)快慢同步比應(yīng)用于睡眠分期，是因為全身麻醉和睡眠一樣也是由淺入深，麻醉過程的意識逐漸模糊到失去意識可類比于睡眠狀態(tài)的由淺入深?？炻奖燃礊轭l率較快的耦合信號能量與頻率較慢的耦合信號能量的比值。在BIS指數(shù)中，快慢同步比的定義[14-15]為

其中，B（0.5~47）代表整個 EEG 頻域 0.5～47 Hz的雙譜值之和，B（40~47）代表高頻區(qū)域 40～47 Hz的雙譜值之和。兩者之比取對數(shù)作為反映雙譜分析中相位耦合信息的指標——快慢同步比。

2 基于快慢同步比的睡眠分期

2.1 實驗數(shù)據(jù)

本文使用Physionet生理信息庫中sleep-EDF數(shù)據(jù)庫的11名受試者整夜睡眠實測數(shù)據(jù)，包括6名健康志愿者的睡眠數(shù)據(jù)、5名有輕微失眠志愿者的睡眠數(shù)據(jù)。使用Fpz-Cz和Pz-Oz導(dǎo)聯(lián)EEG信號，受試者包括3名男性和8名女性，年齡范圍21～65歲。測試過程中未使用任何藥物干擾，采樣頻率均為100 Hz。數(shù)據(jù)庫中每30 s的EEG信號的睡眠分期結(jié)果已由專家人工進行了標注（以R&K睡眠分期標準標記）。定義30 s EEG數(shù)據(jù)為一個樣本。個別受試者會將整夜睡眠數(shù)據(jù)中前后清醒期數(shù)據(jù)舍棄不用。11名受試者睡眠樣本分布情況見表2。

表2 11名受試者睡眠樣本分布個

2.2 實驗方法

2.2.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理

EEG的有用信號集中在0.5～47 Hz頻帶范圍，因此直接選用0.5～47 Hz的FIR（finite impulse response）帶通濾波器對原始睡眠腦電數(shù)據(jù)作濾波處理，為下一步提取腦電信號的有效信息奠定基礎(chǔ)。

2.2.2 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS Statistics 24軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，首先對睡眠五期各組間快慢同步比進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，在滿足正態(tài)分布的前提下，若方差齊則使用SNK組間檢驗，方差不齊使用Dunnett T3組間檢驗。不滿足正態(tài)分布的情況下，使用非參數(shù)秩和檢驗。顯著性水平均為0.05。

2.2.3 選取最優(yōu)快慢同步比定義

將公式（4）定義的快慢同步比直接用于睡眠分期時效果很差，根本不能夠區(qū)分睡眠各時相。因此，結(jié)合圖3中各睡眠時相雙譜值集中的頻帶范圍，以及引言部分不同睡眠時相的特征波頻帶范圍，擬在公式（4）定義的原快慢同步比的基礎(chǔ)上進行頻帶范圍的更改，作為睡眠分期的特征值。用于睡眠分期的雙譜域的快慢同步比定義如下：a取有用睡眠EEG信號的頻率上限，本研究中取30、40兩個值；參考圖3中各睡眠時相雙譜值頻帶變化，b取 θ波、α 波的上限值（8、13 Hz）以及中間值（10 Hz）。共計得到6種快慢同步比定義：

任意選取某2名受試者的EEG樣本數(shù)據(jù)，求出上述6種定義下的快慢同步比，分別進行統(tǒng)計學(xué)分析，選出對睡眠五期分期效果最優(yōu)的定義。

使用sleep-EDF數(shù)據(jù)庫中的SC4002E0受試者整夜共10多個小時的Fpz-Cz導(dǎo)聯(lián)睡眠數(shù)據(jù)和ST7121J0受試者共8個多小時的Fpz-Cz導(dǎo)聯(lián)睡眠數(shù)據(jù)對不同定義下的快慢同步比進行分析。各組數(shù)據(jù)均滿足正態(tài)性檢驗，但方差不齊，使用Dunnett T3組間檢驗。圖4、表3及圖5、表4為不同定義下的2名受試者睡眠各期快慢同步比均值及組間統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果。

圖4 SC4002E0受試者不同定義下的睡眠各期快慢同步比平均值

表3 SC4002E0受試者不同定義下的快慢同步比組間統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果

由圖4、表3及圖5、表4可以看出，上述6種定義下的快慢同步比對睡眠時相劃分均有效，只是各睡眠時相間的差異性略有不同，且不同受試者之間有一定的差異。對于受試者SC4002E0，當(dāng)a=40，b=8和a=40，b=10時分期效果最好，睡眠五期各期之間均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。其他定義下的非快速眼動期N1期與REM期沒有顯著性差異。而對于受試者ST7121J0，當(dāng)a=40，b=10和a=30，b=13時效果最好。因此，使用以上2名受試者共2 325個睡眠樣本數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析后，本文取a=40，b=10定義快慢同步比。即

然后將快慢同步比應(yīng)用于更多測試者，并使用統(tǒng)計學(xué)分析方法研究其睡眠分期效果。

圖5 ST7121J0受試者不同定義下的睡眠各期快慢同步比平均值

表4 ST7121J0受試者不同定義下的快慢同步比組間統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果

2.3 結(jié)果分析

基于公式（6）的定義，輸入其他9名受試者不同睡眠時相的樣本數(shù)據(jù)，得到11名受試者Fpz-Cz導(dǎo)聯(lián)下的睡眠各期快慢同步比均值，見表5。

另外，使用11名受試者Pz-Oz導(dǎo)聯(lián)EEG數(shù)據(jù)作睡眠各期快慢同步比分析，得到睡眠各期快慢同步比均值，見表6。

表5 11名受試者睡眠各期快慢同步比平均值（Fpz-Cz）

表6 11名受試者睡眠各期快慢同步比平均值（Pz-Oz）

對11名受試者睡眠各期的快慢同步比值進行統(tǒng)計學(xué)分析，各組數(shù)據(jù)均滿足正態(tài)性檢驗，作方差齊性檢驗，由于各組間P＜0.001，方差不齊，使用Dunnett T3組間檢驗。統(tǒng)計學(xué)結(jié)果見表7。

表7 11名受試者睡眠各期快慢同步比組間統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果

從表5、6可以得出結(jié)論，整體而言2個導(dǎo)聯(lián)睡眠各期的快慢同步比規(guī)律性一致。隨著睡眠的加深，快慢同步比逐漸增大，在快速眼動期又有所減小。說明隨著睡眠的加深，EEG信號相位耦合能量逐漸由高頻向低頻遷移，到快速眼動期再向高頻遷移。本文定義的快慢同步比反映了睡眠過程中幅值相位耦合關(guān)系的變化。由表7可知，11名受試者睡眠五期各組間快慢同步比大多有顯著性差異。但不同受試者由于年齡、外界刺激、身體狀態(tài)等不同，睡眠五期快慢同步比的組間差異有所不同，相同受試者2個導(dǎo)聯(lián)的組間差異也有所不同。對于Fpz-Cz導(dǎo)聯(lián)而言，效果最好的是受試者SC4002E0和SC4052E0，其各組間快慢同步比均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。對于Pz-Oz導(dǎo)聯(lián)而言，效果最好的是受試者SC4002E0、SC4042E0和SC4032E0，各組間均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。將快慢同步比應(yīng)用于2個EEG導(dǎo)聯(lián)，表明快慢同步比在不同導(dǎo)聯(lián)EEG數(shù)據(jù)中作睡眠分期的穩(wěn)定性。

綜上可得出結(jié)論：本研究定義的雙譜域快慢同步比可以作為睡眠分期的一個有效特征，且具有普遍性。

3 結(jié)論與討論

本文研究睡眠EEG的雙譜特性，在雙譜域定義快慢同步比作睡眠分期研究。將文章定義的快慢同步比應(yīng)用于11名受試者睡眠EEG數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其對每名受試者睡眠分期有效，2種EEG導(dǎo)聯(lián)下睡眠五期各期快慢同步比大多有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，也說明快慢同步比這一特征對睡眠分期具有有效性和普遍性。因此，可以將本文定義的雙譜域快慢同步比應(yīng)用于睡眠自動分期。快慢同步比定量分析了不同睡眠時相的EEG幅值相位耦合信息，為睡眠自動分期提供了更多思路。

EEG雙譜分析除了可以用于睡眠分期外，還可用在很多方面，如：麻醉深度的檢測、癲癇的預(yù)測、注意力程度的分析等。黃力宇團隊[16-17]發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)病時EEG的雙相關(guān)系數(shù)值比發(fā)病前和發(fā)病結(jié)束后的系數(shù)值要高得多。將雙相關(guān)系數(shù)和加權(quán)雙譜中心作為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸入時可提前12～24 s預(yù)報癲癇的發(fā)作。杜英舉[18]將雙譜應(yīng)用于注意力程度分析也取得了較好的結(jié)果。可以說雙譜分析作為最簡單的高階譜分析，對分析典型的非線性信號有著得天獨厚的優(yōu)勢。另外，雙譜分析在心電、機械電子學(xué)也有廣泛的應(yīng)用[19-20]。

本研究不足之處在于，選擇快慢同步比最優(yōu)定義時僅對2名受試者Fpz-Cz導(dǎo)聯(lián)EEG數(shù)據(jù)的快慢同步比作了組間統(tǒng)計學(xué)分析，可以說僅僅是選擇了一個相對最優(yōu)的定義。但觀察每種定義下的快慢同步比對睡眠分期均有效，且每種定義下睡眠各期的數(shù)據(jù)趨勢是一致的，只是各睡眠時相間的差異性略有不同，也證明了將快慢同步比用作睡眠分期是正確且有理論依據(jù)的。另外，本文僅研究了高階譜領(lǐng)域中最簡單的雙譜（三階譜），如需分析3組頻帶甚至更多頻帶間的相位耦合信息，可以對四階及以上的高階譜作研究并對睡眠各期的差異性作定量分析。