譚鑫宇，張 歡，張 杰，王怡鑫

(1.遂寧市中心醫(yī)院藥劑科，四川 遂寧 629000； 2.成都市藥品不良反應監(jiān)測中心藥品不良事件管理辦公室，四川 成都 610042； 3.四川省腫瘤醫(yī)院/電子科技大學醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院藥學部，四川 成都 610041)

肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，每年約有140余萬例患者死于肺癌，占惡性腫瘤總死亡人數(shù)的18.2%[1]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌病理類型的75%～80%，晚期NSCLC患者的5年生存率僅為10%～15%[2]。目前，阿法替尼作為最新型的表皮生長因子受體拮抗劑，用于晚期腺癌的NSCLC患者，預后優(yōu)于含鉑類藥物化療方案，療效顯著[3-5]；但該藥嚴重的藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)也較多，常見的嚴重的ADR有腹瀉、氨基轉移酶升高、腎損傷、皮疹及口腔炎等[4-5]。評價阿法替尼用于NSCLC的安全性，了解其導致嚴重的ADR的因素，為其臨床安全應用提供參考，對減少該藥致ADR的發(fā)生有重要意義。

1 資料與方法

1.1 資料來源

調取2017年1月至2018年8月四川省腫瘤醫(yī)院(以下簡稱“我院”)使用馬來酸阿法替尼片(生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim PHarman GmbH &Co.KG；批準文號：國藥準字J20170028；規(guī)格：30或40 mg/粒，)的所有晚期NSCLC患者病歷資料，共96份，其中發(fā)生嚴重的ADR的病歷共24份。阿法替尼大多數(shù)為口服，院外治療，科室護士常規(guī)隨訪(每周進行1次電話詢問，主要詢問患者堅持服藥情況以及身體基本情況，對于發(fā)生ADR的患者評估后給予建議，必要時返院治療)。發(fā)生嚴重的ADR的界定標準為：患者不能耐受腹瀉(不良事件通用術語標準：Ⅲ度)、皮疹/痤瘡癥狀較重需暫停服藥或返院治療，醫(yī)院監(jiān)測肝功能，氨基轉移酶水平升高>3倍正常值上限，肌酐清除率低于正常值，視為阿法替尼發(fā)生嚴重的ADR病例[6-7]。

1.2 方法

采用回顧性調查分析方法，翻閱患者相關病歷資料以及各科室電話隨訪資料，收集患者藥物過敏史、藥物服用時間、既往藥物治療情況、體質量指數(shù)(BMI)、肝功能、年齡、性別、內科并發(fā)癥(高血壓病、糖尿病等)和阿法替尼服用劑量、服用時間等信息[8-9]。

1.3 統(tǒng)計學方法

以是否發(fā)生嚴重的ADR為因變量，以藥物過敏史、性別、年齡、服用劑量和時間、既往治療情況、BMI及肝功能等因素為自變量，進行單因素分析。年齡和BMI作為計數(shù)變量，采用兩樣本t檢驗，對發(fā)生嚴重的ADR組和未發(fā)生嚴重的ADR組進行統(tǒng)計學分析；對其余計量變量的因素進行非條件Logistic回歸分析[10]。采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件中非條件Logistic回歸模塊對數(shù)據(jù)進行回歸分析。

2 結果

2.1 患者一般情況

96例患者中，未發(fā)生嚴重ADR患者的平均年齡為(58.06±8.13)歲，發(fā)生過敏患者的平均年齡為(59.08±8.48)歲；未發(fā)生ADR患者的平均BMI為(22.25±2.02)kg/m2，發(fā)生ADR患者的平均BMI為(22.52±2.13)kg/m2；男性患者55例(占57.29%)，女性患者41例(占42.71%)；僅11例患者有過敏史(占11.46%)，其中僅1例患者發(fā)生嚴重的ADR(僅占11例患者的9.09%)；阿法替尼服用劑量多以40 mg，1日1次為主，共84例(占87.50%)，服用低劑量(30 mg，1日1次)的患者中僅有2例發(fā)生嚴重的ADR；服藥時間>3個月的患者共64例(占66.67%)，其中發(fā)生嚴重的ADR的患者共19例(占64例患者的29.69%)；有內科并發(fā)癥的患者共24例(占25.00%)，其中14例患者發(fā)生嚴重的ADR(占24例患者的58.33%)；服藥前3個月內接受過化療的患者共22例(占22.92%)，其中13例患者發(fā)生嚴重的ADR(占22例患者的59.09%)。

2.2 阿法替尼致嚴重的ADR影響因素的單因素分析

把數(shù)據(jù)分為發(fā)生嚴重的ADR組和未發(fā)生嚴重的ADR組，對可能影響嚴重的ADR結果的兩組計數(shù)變量年齡和BMI進行t檢驗；對可能影響結果的其他計量變量進行χ2檢驗。t檢驗結果顯示，發(fā)生、未發(fā)生嚴重的ADR組患者的年齡、BMI的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。χ2檢驗結果顯示，服用靶向藥物時間和是否有內科并發(fā)癥對嚴重的ADR的發(fā)生有顯著影響(P<0.05)，其余各變量對嚴重的ADR的發(fā)生無顯著影響(P>0.05)，見表1。

表1 阿法替尼致嚴重的ADR影響因素的單因素分析Tab 1 Univariate analysis of factors affecting severe ADR caused by afatinib

2.3 阿法替尼致嚴重的ADR影響因素的多因素、非條件Logistic回歸分析

以單因素分析所得的關聯(lián)為基礎，以患者年齡、服用靶向藥物時間和是否有內科并發(fā)癥為自變量進行多因素、非條件Logistic回歸分析。選擇SPSS 22.0分析工具，選擇Logistic回歸分析，以是否發(fā)生嚴重的ADR為因變量，患者年齡、服用靶向藥物時間和是否有內科并發(fā)癥為協(xié)變量，方法選擇為“輸入”，結果見表2。

3 討論

單因素分析阿法替尼導致嚴重的ADR危險因素計數(shù)數(shù)據(jù)比較結果顯示，發(fā)生嚴重的ADR組患者平均年齡約為58歲，未發(fā)生嚴重的ADR組患者約為59歲，兩組的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但高齡仍是ADR發(fā)生的較重要的因素[11]。單因素分析BMI結果顯示，發(fā)生、未發(fā)生嚴重的ADR組患者平均BMI的差異很小，而BMI與體表面積成正相關，說明本研究納入的患者BMI基線一致，因此，BMI對分析結果的影響不明顯。

表2 阿法替尼致嚴重的ADR影響因素的多因素、非條件Logistic回歸分析Tab 2 Multivariate and unconditional Logistic regression analysis of the influential factors of serious ADR caused by alfaitinib

單因素分析的計量數(shù)據(jù)結果顯示，發(fā)生嚴重的ADR患者的性別沒有差異，提示該藥致ADR發(fā)生可能與性別無關；僅有11例患者記錄有藥物過敏史，但是否發(fā)生嚴重的ADR的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明患者其他藥物過敏史與阿法替尼致嚴重的ADR發(fā)生聯(lián)系不明顯，這可能與阿法替尼的藥物作用靶點和機制有關[12-13]，另外，患者病歷信息中過敏史多為患者主訴，因此有漏報的可能。

服用阿法替尼的患者中，藥物服用時間方面，我院臨床腫瘤治療每3個月需進行大型檢查，以評估治療效果或疾病進展情況，而ADR的發(fā)生與藥物持續(xù)應用時間有一定關系[14]。因此，以3個月評估療效時作為分界，來判斷累積服用時間長短是否與嚴重的ADR發(fā)生有聯(lián)系。通過單因素分析結果可見，服用時間的長短與嚴重的ADR的發(fā)生概率成正相關，服藥時間越長，特別是連續(xù)服用>3個月評估期，發(fā)生嚴重的ADR的概率越高，說明ADR可能存在劑量累積效應。

本研究中，24例患者合并內科常見并發(fā)癥，其中8例合并高血壓病，10例合并糖尿病，2例合并慢性阻塞性肺疾病，4例同時合并高血壓病、糖尿病。通過單因素分析，上述24例患者嚴重的ADR發(fā)生率與普通患者的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。分析其原因，存在基礎疾病的患者，其病理生理狀態(tài)發(fā)生變化，且高血壓病等需長期服用藥物，可能引起不可預料的生物效應，導致嚴重的ADR發(fā)生概率增加。

本研究中，22例患者在服用阿法替尼前3個月內進行了化療，化療方案包括紫杉醇+鉑類藥物、吉西他濱+鉑類藥物或培美曲塞二鈉+鉑類藥物。化療藥的不良反應較大，可能對患者身體造成一定影響，也可能間接導致服用阿法替尼后嚴重的ADR發(fā)生率升高。單因素分析結果顯示，化療患者與未化療患者服用阿法替尼后發(fā)生嚴重的ADR病例數(shù)所占比例的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，也反映靶向藥物與化療聯(lián)合治療可能會導致ADR發(fā)生概率增加。

對有統(tǒng)計學差異的影響因素進行非條件Logistic回歸分析結果顯示，內科并發(fā)癥、服藥前是否化療2個因素均對發(fā)生嚴重的ADR有顯著影響，其OR分別為3.59、9.28，即有內科并發(fā)癥的患者服用阿法替尼發(fā)生嚴重的ADR的概率是沒有并發(fā)癥患者的3.59倍；在控制其他因素條件下，患者近期進行過化療，發(fā)生嚴重的ADR的風險提高9.28倍[15]。

文獻報道，阿法替尼累積發(fā)生率居前3位的ADR分別為腹瀉、口腔炎和皮疹，其余ADR如乏力、食欲減退、惡心及嘔吐等與第1代酪氨酸激酶抑制劑類似[16]。我院服用阿法替尼患者發(fā)生的嚴重的ADR主要為嚴重皮疹和腹瀉，嚴重口腔炎少見。針對腹瀉，臨床可應用蒙脫石散等止瀉藥對癥處理；對于嚴重皮疹，應經(jīng)?？漆t(yī)師會診評估后對癥處理，一般可外用類固醇類藥物，合并感染者可外用抗菌藥物；如果發(fā)生不能耐受的ADR，必要時需停藥。綜上所述，阿法替尼的臨床療效顯著，但應囑咐患者密切觀察服藥后ADR發(fā)生情況，尤其是合并化療和內科并發(fā)癥的患者，如發(fā)生嚴重的ADR而不能耐受，應囑咐患者返院處理。