方玉婷，張圣雨，沈愛宗

(中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)藥劑科，安徽 合肥 230001)

2017年，中國兒童細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)組發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌分別為兒童感染性疾病第3、5位致病菌，且本次監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)提示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantstaphylococcusaureus，MRSA)的總體分離率高達(dá)38.2%，高于同期報(bào)道的成人分離率(35.3%)[1-2]。如何科學(xué)、合理治療金黃色葡萄球菌感染是兒科臨床面臨的重大問題，《兒科學(xué)》(8版)[3]、《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范(2019年版)》[4]等分別指出，對(duì)于金黃色葡萄球菌尤其是MRSA導(dǎo)致的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺部感染等，萬古霉素均是重要的治療藥物。但由于兒童各器官功能發(fā)育不成熟，萬古霉素在給藥劑量、療效以及不良反應(yīng)等方面有明顯個(gè)體差異[5]。為確保萬古霉素在兒童中使用的有效性、安全性，科學(xué)使用萬古霉素尤為重要。本研究回顧性調(diào)查分析了中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)(以下簡稱“該院”)兒科萬古霉素使用情況，探討其合理性，以期進(jìn)一步優(yōu)化和規(guī)范萬古霉素在兒科的使用。

1 資料與方法

采用回顧性調(diào)查方法，利用醫(yī)院的PASS系統(tǒng)，統(tǒng)計(jì)2015—2018年該院兒科使用注射用鹽酸萬古霉素的住院患兒病歷資料，收集患兒性別、年齡、臨床診斷、病原學(xué)送檢及結(jié)果、用法與用量、藥物配制、血藥濃度監(jiān)測(cè)及結(jié)果和不良反應(yīng)等信息，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患兒一般情況

2015—2018年該院兒科共98例住院患兒使用萬古霉素，其中男性患兒66例(占67.35%)，女性患兒32例(占32.65%)；年齡為出生后2 h至15歲，主要集中于1個(gè)月至15歲(78例，占79.59%)，新生兒(0～28 d)較少(20例，占20.41%)。

2.2 疾病分布情況

98例患兒中，79例來自兒內(nèi)科，19例來自兒外科，兒外科未見使用萬古霉素進(jìn)行圍術(shù)期預(yù)防感染；肺部感染患兒21例(占21.43%)，血流感染患兒55例(占56.12%)，化膿性腦膜炎患兒30例(占30.61%)，皮膚軟組織感染患兒9例(占9.18%)，其他感染患兒9例(占9.18%)。

2.3 病原學(xué)檢查情況

98例患兒均進(jìn)行了細(xì)菌培養(yǎng)，病原學(xué)送檢率為100%，送檢的標(biāo)本有血液、深部痰液、分泌物、引流液、膿液及腦脊液等。結(jié)果顯示，陽性檢出率為20.41%(20/98)；培養(yǎng)出革蘭陽性菌株15株，其中9株為金黃色葡萄球菌，均對(duì)萬古霉素敏感，最小抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC)≤1 μg/ml，未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌菌株，見表1。

表1 98例使用萬古霉素患兒的病原學(xué)檢查結(jié)果Tab 1 Pathogenic detection of 98 children with vancomycin

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—”means no relevant data

2.4 萬古霉素臨床使用情況

98例患兒的萬古霉素給藥方式均為靜脈滴注，注射液配制濃度均≤5 mg/ml；溶劑為0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液；萬古霉素的劑量主要為40～60 mg/(kg·d)，共47例，<40 mg/(kg·d)的有22例，>60 mg/(kg·d)的有2例，21例新生兒的起始劑量均為10～15 mg/kg。

2.5 萬古霉素谷濃度監(jiān)測(cè)情況

98例患兒中，僅9例進(jìn)行了血藥濃度監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)結(jié)果中，萬古霉素谷濃度<10 mg/L的有5例，10～15 mg/L的有1例，15～20 mg/L的有2例，>20 mg/L的有1例。

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

98例患兒中，2例出現(xiàn)肝損傷，1例出現(xiàn)腎損傷，1例用藥后聽力測(cè)試未通過，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.08%。

3 討論

本次調(diào)查結(jié)果顯示，98例患兒使用了萬古霉素，既有值得肯定的一面，也存在較大的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

(1)所有患兒均有使用萬古霉素的適應(yīng)證，雖然個(gè)別病例藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果提示病原菌對(duì)苯唑西林敏感，但經(jīng)頭孢菌素類藥物抗感染治療無效后升級(jí)為萬古霉素，結(jié)合藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果和療效選藥屬于合理用藥。(2)萬古霉素與臨床常用的溶劑如0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、乳酸林格液及5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍穩(wěn)定，但與腹膜透析液、枸櫞酸鈉配伍時(shí)易產(chǎn)生變化，需謹(jǐn)慎使用[5]。本調(diào)查中，所有患兒的溶劑選擇均為合理。(3)有研究結(jié)果表明，快速注射或短時(shí)間內(nèi)靜脈滴注萬古霉素可使組胺釋放，出現(xiàn)紅人綜合征(red man syndrome，RMS)[6]。RMS是應(yīng)用萬古霉素后患者出現(xiàn)臉、頸及軀干上部多發(fā)斑丘疹樣紅斑，是一種類過敏反應(yīng)，患者還可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、瘙癢、高熱、頭暈及低血壓等表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難、心跳停止[7]。本調(diào)查中，所有患兒的醫(yī)囑均要求靜脈滴注時(shí)間>1 h，患兒均未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。(4)病原學(xué)證據(jù)以及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果對(duì)臨床選擇抗菌藥物有重要的參考意義。本調(diào)查中，所有患兒均進(jìn)行了病原學(xué)送檢，但病原學(xué)陽性檢出率僅20.41%。(5)根據(jù)萬古霉素的藥品說明書，兒童、嬰兒1日40 mg/kg，分2～4靜脈滴注。但有文獻(xiàn)報(bào)道，靜脈滴注萬古霉素10 mg/kg，每6 h給藥1次[總劑量為 40 mg/(kg·d)]，>80%的患兒血藥谷濃度<10 mg/L，而萬古霉素血藥谷濃度過低(<10 mg/L)易誘導(dǎo)耐藥[8-9]。本調(diào)查中，22例患兒萬古霉素使用劑量<40 mg/kg，存在較大的誘導(dǎo)耐藥風(fēng)險(xiǎn)。(6)成人使用萬古霉素時(shí)應(yīng)根據(jù)血肌酐清除率調(diào)整給藥頻率，而對(duì)于兒童尤其是新生兒，萬古霉素給藥頻率受體質(zhì)量、血肌酐清除率、胎齡和出生后日齡等多種因素影響，最終顯著影響谷濃度[10]。本調(diào)查中，多數(shù)患兒的給藥頻率合理，但仍有少數(shù)病例存在不合理用藥情況。例如，某5歲男性患兒，診斷為“肺炎”，體質(zhì)量13 kg，腎功能正常，萬古霉素的用法與用量為“0.25 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次”，監(jiān)測(cè)萬古霉素谷濃度僅為 1.5 μg/ml，臨床治療無效，后調(diào)整治療方案為“0.13 g，靜脈滴注，每6 h給藥1次”，患兒萬古霉素谷濃度升高，治療好轉(zhuǎn)出院。因此，在兒童使用萬古霉素過程中，應(yīng)規(guī)范給藥頻率。(7)雖然目前萬古霉素的純度提高，對(duì)于腎功能正常的成人患者不需要常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，但對(duì)于兒童患者，由于影響萬古霉素血藥濃度因素多，如有研究結(jié)果表明，早產(chǎn)兒、體質(zhì)量及胎齡和血肌酐、血漿白蛋白、總膽紅素、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M及尿素水平均是影響因素[11-12]，美國感染病學(xué)會(huì)和美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)均推薦新生兒、兒童在使用萬古霉素的過程中常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。但本調(diào)查中，進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的患兒僅占9.18%，監(jiān)測(cè)率低，多數(shù)病例均根據(jù)經(jīng)驗(yàn)用藥，存在較大的用藥風(fēng)險(xiǎn)。如何提高兒科萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)率是醫(yī)務(wù)工作者需要關(guān)心的問題。目前，該院開發(fā)的抗菌藥物人工智能審方系統(tǒng)已嵌入了萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的彈框提醒信息，一旦兒科醫(yī)師開具萬古霉素的醫(yī)囑，信息系統(tǒng)將自動(dòng)提醒醫(yī)師監(jiān)測(cè)血藥濃度，該措施將有望改善兒科萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)情況。本次收集到的監(jiān)測(cè)萬古霉素血藥濃度的病例少，無法判斷萬古霉素的血藥濃度與臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。有研究結(jié)果表明，單以谷濃度為標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)萬古霉素臨床療效的使用范圍有限，萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度作為藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)受兒童生長發(fā)育影響較大，如果以24 h藥-時(shí)曲線下面積/最小抑菌濃度作為藥效學(xué)指標(biāo)更加精確[12-13]。因此，在兒童使用萬古霉素時(shí)，不僅要監(jiān)測(cè)血藥濃度，如何利用血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果更好地指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥仍需深入研究。(8)使用萬古霉素可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有低血壓、心動(dòng)過速、靜脈炎、肝毒性、腎毒性、耳毒性、高敏反應(yīng)、寒戰(zhàn)、皮疹以及發(fā)熱等。本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，2例患兒出現(xiàn)肝損傷，1例患兒出現(xiàn)腎損傷，1例患兒出現(xiàn)耳毒性。98例患兒在給藥前后均進(jìn)行了肝腎功能監(jiān)測(cè)，但多數(shù)患兒未進(jìn)行聽力監(jiān)測(cè)。雖有文獻(xiàn)報(bào)道，規(guī)范使用萬古霉素對(duì)兒童的聽力基本沒有損傷，但該研究病例少，且研究對(duì)象中未納入新生兒。而有關(guān)萬古霉素對(duì)新生兒聽力影響的研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素與新生兒聽力損傷有關(guān)，損傷率達(dá)6.8%[14-15]。因此，建議在新生兒使用萬古霉素時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)聽力，尤其是高劑量、長療程以及有聯(lián)合用藥情況；對(duì)于聽力損傷者，注意與感染、高膽紅素血癥、低體質(zhì)量及家族史等其他誘因進(jìn)行區(qū)分。同時(shí)，藥師應(yīng)積極動(dòng)員醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行不良反應(yīng)上報(bào)，并充分利用中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)開展不良反應(yīng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)[16]，抓取病例中相關(guān)指標(biāo)，及時(shí)進(jìn)行不良反應(yīng)的分析、預(yù)警，綜合采用多種措施降低該院兒科使用萬古霉素的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本調(diào)查中，98例患兒均有使用萬古霉素的適應(yīng)證，配制的給藥濃度規(guī)范、溶劑選擇合理，病原體送檢率達(dá)100%，但在萬古霉素給藥劑量、血藥濃度監(jiān)測(cè)及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等方面還需藥師、醫(yī)師及護(hù)士等醫(yī)務(wù)人員協(xié)作，開展大量工作，充分利用抗菌藥物人工智能審方系統(tǒng)、中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)，提高萬古霉素在兒科使用的安全性、有效性。