韓 亮 涂勝豪 楊明煒△

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院1中西醫(yī)結合研究所，2中西醫(yī)結合科，武漢 430030

痤瘡(acne)好發(fā)于15～30歲青年，是一種以毛囊皮脂腺為單位的慢性炎癥性皮膚病，以額面部、胸背部多發(fā)粉刺、炎性丘疹、膿包、結節(jié)、囊腫及瘢痕等皮損為主要表現，常伴有毛孔粗大和皮脂溢出[1]。痤瘡是一種常見病、多發(fā)病——據統(tǒng)計，尋常性痤瘡在美國12～24歲青少年中的患病率高達85%，英國、法國和美國各自的流行病學調查均表明痤瘡患病率位列皮膚病前三[2]。除導致皮損外，痤瘡亦可對青少年的心理造成負面影響，如痤瘡發(fā)作可增加罹患抑郁癥的風險[3]，因而對痤瘡的治療受到了臨床工作者的關注和重視。

合理的中西醫(yī)結合療法與單純西醫(yī)治療痤瘡比較，具有高治愈率、低復發(fā)率等優(yōu)點[4-5]，且中醫(yī)藥可根據不同患者的不同階段，通過辨證論治制定個體化的治療方案，優(yōu)化治療效果。本研究通過檢索古籍記載的痤瘡治療方劑，通過相關算法對治療痤瘡相關外用及內服方藥的用藥規(guī)律進行總結，旨在系統(tǒng)闡釋古人的痤瘡治療經驗，為今后臨床應用中醫(yī)藥治療痤瘡提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源

通過檢索上海中醫(yī)藥大學方證信息研究中心等研發(fā)的“中醫(yī)方證研究與新藥開發(fā)決策服務平臺”(方劑資源庫)，以“粉刺”、“痤”、“痤疿”、“酒皶”、“面皯”、“面皯皰”、“面渣皰”、“面粉滓”、“痤疽”為關鍵詞[6]，從約12萬首方劑中檢索，共檢索出77首方劑。

1.2 納入與篩選

對上述77首方劑進行篩選，功能主治和方藥組成完全相同的重復方劑，僅保留一首；對數據庫中缺失方藥組成的方劑，通過互聯(lián)網檢索方劑名稱和功能主治確定方藥出處，并通過中國國家圖書館提供的電子書對方藥組成驗證后補全方劑。以2015版《中華人民共和國藥典》一部為標準，對篩選后的方劑藥物統(tǒng)一命名(特例：1、原方中僅提及貝母的，統(tǒng)計時歸為浙貝母，因浙貝母具有軟堅散結的功效；2、僅1首方劑使用沙參，且未記載為南北沙參，統(tǒng)計時以沙參命名，不再詳細區(qū)分南北沙參)，并剔除不在藥典中的藥物。最終共有58首方劑被納入，其中43首為外用方劑，15首為內服方劑。

1.3 統(tǒng)計學方法

將納入的58首方劑分別錄入Excel軟件中構建方劑組成數據庫，并進行頻數分析。根據2015版藥典中對每一味中藥四氣、五味和歸經的記載，對核心藥物的四氣、五味及歸經進行量化，運用IBM SPSS Statistics 22.0軟件對核心藥物進行層次聚類，并作出樹狀圖，最后運用R 3.6.0及arules、arulesViz程序包，使用Apriori算法進行關聯(lián)分析。

2 結果

2.1 用藥頻次

最終納入的藥物共104種，外用方劑共78味，內服方劑共48味，外用方劑和內服方劑中單味藥出現頻次≥4的藥物分別有21味和20味，具體藥物頻次見表1、表2。

表1 治療痤瘡的外用方劑中使用頻次≥4的中藥

表2 治療痤瘡的內服方劑中使用頻次≥4的中藥

2.2 聚類分析

本研究將上述外用和內服方劑中使用頻次≥4的藥物分別作為外用和內服方劑的核心藥物，從四氣、五味、歸經三個維度對其進行層次聚類分析，聚類樹形圖如圖1、圖2所示。

根據圖1、圖2樹形圖可直觀看出，外用方劑核心中藥分為2類，內服方劑核心中藥分為3類：

21味外用方劑核心中藥中，白附子、山柰、白芷、大皂角、細辛、雄黃、川芎、防風、硫黃、甘松、白術、茯苓這12味中藥聚為一類，這類藥大多性溫、味甘，歸經則無明顯規(guī)律，但也可看出歸胃經、肝經、肺經和大腸經的藥物居多；剩余9味藥物白及、天花粉、滑石、楮實子、輕粉、升麻、苦杏仁、牽牛子、白蘞可歸為一類，這類藥物大都性寒、味苦、甘，多歸肺、胃、大腸經。

20味內服方劑核心中藥中，梔子、浙貝母、連翹、黃芩、枇杷葉、苦杏仁、赤芍、牡丹皮、黃連9味藥可歸為一類，這類藥大多苦寒，歸肺、心兩經者多；甘草、葛根、天花粉、桑白皮、地黃5味藥歸為一類，這類藥多數性寒、味甘，歸經仍以心、肺兩經居多；剩余6味藥防風、當歸、荊芥、薄荷、川芎、白芷歸一類，這類藥多辛溫、歸經方面無明顯規(guī)律。

圖1 外用方劑核心中藥聚類分析樹形圖

圖2 內服方劑核心中藥聚類分析樹形圖

2.3 關聯(lián)分析

2.3.1 外用及內服方藥強關聯(lián)分析 通過Apriori算法對古籍記載的治療痤瘡外用及內服方藥進行分析，限定外用方劑中支持度≥15%，置信度≥80%，發(fā)現關聯(lián)規(guī)則2條；限定內服方劑中支持度≥30%，置信度≥80%，發(fā)現關聯(lián)規(guī)則3條。具體結果見表3、表4。

表3、表4關聯(lián)規(guī)則顯示，當古人使用白附子、白及作為治療痤瘡的外用藥物時，同時使用白芷的概率為88.9%；同樣的，當使用川芎、甘草、黃芩作為內服藥物治療痤瘡時，同時使用黃芩、黃芩、甘草的概率分別為100%、85.7%、85.7%。

2.3.2 外用及內服方藥弱關聯(lián)分析 若限定外用方劑中支持度≥10%，置信度≥50%；限定內服方劑中支持度≥25%，置信度≥50%，則在外用方劑和內服方劑中可分別發(fā)現83條和82條關聯(lián)規(guī)則，相關關聯(lián)規(guī)則如圖3、圖4所示。

表3 外用方劑藥物組成關聯(lián)分析結果

表4 內服方劑藥物組成關聯(lián)分析結果

圖3 外用方劑藥物組成關聯(lián)分析結果

圖4 內服方劑藥物組成關聯(lián)分析結果

在以上165條關聯(lián)規(guī)則中，外用方劑關聯(lián)規(guī)則中出現的藥物為：白芷、白蘞、白附子、白及、牽牛子、茯苓、楮實子、升麻、甘松、大皂角；內服方劑關聯(lián)規(guī)則中出現的藥物為：黃芩、甘草、川芎、梔子、黃連、連翹。這些藥物均屬外用、內服方劑中核心藥物，且這些藥物之間存在大量紛繁復雜、交織成網的關聯(lián)規(guī)則。

2.3.3 外用及內服方劑中常用藥對 倘若不限定關聯(lián)規(guī)則的置信度，僅限定關聯(lián)規(guī)則的前項和后項之和為2，將所得的規(guī)則按出現頻數進行排序，選取頻數≥4且前項后項同時交替存在的關聯(lián)規(guī)則(相當于間接限定支持度)，便可得到外用方劑和內服方劑中常用藥對，見表5、表6。

表5 外用方劑常用中藥藥對

*雙向關聯(lián)規(guī)則的置信度均大于等于0.5

表6 內服方劑常用中藥藥對

*雙向關聯(lián)規(guī)則的置信度均大于等于0.5；**雙向關聯(lián)規(guī)則的置信度均大于0.8

3 討論

中藥治療痤瘡由來已久，本研究通過對治療痤瘡的外用及內服中藥進行數據挖掘發(fā)現：白芷、苦杏仁、白及、白蘞、白附子等中藥在痤瘡治療外用方劑中使用頻率較高。此21味核心中藥多為植物藥，僅有硫黃、輕粉、滑石、雄黃4味藥味來源于礦物?？傮w來看，這些藥物外用多有消腫、散結、解毒等功效，用于治療痤瘡，確實可起到減輕局部癥狀的作用?，F代藥理學研究亦表明這些藥物對痤瘡具有緩解作用，如輕粉、白及乙醇浸提液、白蘞提取物具有較強的抗菌作用[7-9]；白芷提取液、茯苓提取物可通過抑制酪氨酸酶活性減輕皮膚色素沉著[10-11]。這為其外用治療痤瘡提供了堅實的藥理學基礎。

聚類分析是綜合考慮數據的某些特性，將數據劃分為群組的一種無監(jiān)督機器學習方法[12]。一般來講，臨床應用主要考慮中藥的四氣、五味和歸經，對中藥的四氣、五味、歸經進行聚類，使聚類結果具有足夠的臨床意義。由聚類樹形圖可直觀看出不同中藥之間性質差異，進而可分析辨證論治下的核心中藥應用規(guī)律。聚類分析結果表明，外用方劑核心中藥主要可分為甘溫、苦寒兩大類，苦寒之藥清熱瀉火，涼血解毒，佐以甘溫之藥，可防苦寒之品清熱過甚。即便是局部外用中藥，古人亦注意寒熱搭配以顧護陽氣，這一組方規(guī)律可供臨床參考。

世間萬物之間都存在著千絲萬縷的聯(lián)系，有些聯(lián)系顯而易見，而更多的聯(lián)系因數據量過于龐大，僅靠人力很難被發(fā)現，但通過機器學習相關算法對大數據進行挖掘，可發(fā)現僅靠肉眼觀察難以總結出的關聯(lián)規(guī)則。Apriori算法是關聯(lián)規(guī)則中常用且有效的一種算法[13]，對治療痤瘡的外用方劑使用Apriori算法進行關聯(lián)分析，當限定支持度大于0.15、置信度大于0.8時發(fā)現的兩條關聯(lián)規(guī)則提示，古人使用白附子、白及作為外用藥物治療痤瘡時有較大概率同時使用白芷。同樣的，適當放寬條件后得到的關聯(lián)規(guī)則及藥對，也都在不同程度上揭示治療痤瘡相關外用中藥聯(lián)用的現象。白附子與白芷聯(lián)用、白及與白芷聯(lián)用，抑或是其他的藥物聯(lián)合外用治療痤瘡等疾患是否比單用效果更優(yōu)，是否會產生新的藥理學作用，仍有待進一步研究證明。

治療痤瘡內服方藥的頻數分析結果顯示，黃芩、甘草、川芎、梔子等中藥在痤瘡治療內服方劑中的使用較為頻繁。聚類分析結果表明，內服方劑核心中藥包括苦寒、甘寒、辛溫三大類。

對于痤瘡的辨證論治，祖國醫(yī)學多從肺經風熱、肺胃蘊熱、痰瘀互結等證進行闡述[14]，且以肺經風熱為主[15]，故治療痤瘡當首先從肺論治、從風論治。在20味內服方劑核心中藥中，第一組梔子、浙貝母、連翹、黃芩、枇杷葉、苦杏仁、赤芍、牡丹皮、黃連等9味以苦寒為主的藥物占內服方劑核心中藥將近半數，且其中多數中藥都作用于上焦，這一聚類結果與肺經風熱的辨證相契合。其余兩組分別以甘寒、辛溫類中藥為主，甘寒類藥物以清熱為主，兼以潤肺；辛能散能行，辛溫類藥物既能疏散肺經風熱，又可防整方過于苦寒。整體看來，痤瘡治療內服方劑以清熱疏風為主要治法，方劑主要使用苦寒、甘寒、辛溫三類中藥。

與外用方劑的局部治療作用不同，內服方藥是通過調節(jié)整體的動態(tài)平衡治療疾病，因此難以根據藥物分子、細胞層面的作用直接推斷其治療痤瘡的相關機制。內服方劑關聯(lián)分析結果中，不乏有黃芩、黃連及梔子、黃芩等經典藥對，也有川芎、黃芩這些鮮于使用的藥對。頻數、聚類分析及關聯(lián)分析結果可為臨床醫(yī)師開具內服方劑提供參考。不常見的藥對是否具有更好的臨床作用，還需一系列臨床試驗及藥理研究加以證明。

綜上，本研究通過頻數、聚類及關聯(lián)分析對古籍記載治療痤瘡外用及內服方劑的用藥規(guī)律進行分析，總結了痤瘡治療外用及內服方劑中的常用中藥、常用中藥類別及高頻藥對，其結果與中醫(yī)理論及現代藥理學研究相契合，研究結果為臨床治療痤瘡提供相關參考，也為今后相關中藥藥理學研究提供依據。