石 薇 ，俞曉立

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

骨轉移是乳腺癌最常見的遠處轉移部位，在26%～50%的乳腺癌患者中骨及附件為首發(fā)轉移發(fā)生部位，在晚期乳腺癌中骨轉移發(fā)生率高達65%～75%［1-3］。脊柱是乳腺癌骨轉移最常發(fā)生的部位，約占所有骨轉移病例的60%［4］。乳腺癌伴發(fā)的脊柱轉移多以溶骨性改變?yōu)橹鳎е鹿窍嚓P事件（skeletal-related events，SRE）的發(fā)生［5］，嚴重影響患者的生存質量。其治療以多學科參與的綜合治療為主，包括放療、化療、內分泌治療及骨修復劑治療等［3，6-7］。放療是脊柱轉移局部治療的重要手段，在緩解疼痛、恢復功能及減少骨折等并發(fā)癥的發(fā)生上發(fā)揮著重要作用［3，8-11］。本文將回顧體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）乳腺癌及其他腫瘤脊柱轉移的相關研究。

1 “寡轉移”及其治療

Hellman等［12］在1995年提出了腫瘤“寡轉移”的概念，2011又進一步進行了闡述［13］?！肮艳D移”被認為是腫瘤介于局限于原發(fā)病灶和發(fā)生廣泛的遠處轉移兩種狀態(tài)之間的一種中間狀態(tài)，其特點是腫瘤具有較低的轉移能力，轉移灶的數量和部位有限。對于“寡轉移”狀態(tài)是否真正存在及其診斷標準，現在尚無定論。現階段，“寡轉移”一般定義為少于3～5個轉移病灶，累及少于2個不同的器官系統(tǒng)［13-14］。

對“寡轉移”病灶進行積極的局部治療（根治性手術和SBRT），在部分患者中可很好地控制轉移病灶，甚至治愈疾病。有研究報道，手術切除“寡轉移”病灶，例如直腸癌的肝臟轉移病灶［15-18］，多種腫瘤的肺轉移灶［19］，肺癌的腎上腺轉移［20］，治愈了部分患者?，F階段，對于SBRT，尚缺乏高質量的證據支持其可以延長“寡轉移”患者的總生存（overall survival，OS）及無進展生存期（progression-free survival，PFS），數項臨床隨機對照研究仍在進行中，結果報道有限［21］。已有的報道包括最近發(fā)表的SBRT-COMET這項臨床Ⅱ期研究，該研究報道了在標準的姑息治療基礎上加入SBRT可以延長“寡轉移”患者（5個轉移灶）的OS［21］。此外，對于非小細胞肺癌，已有兩項臨床Ⅱ期研究報道提示，SBRT［22-23］或手術［23］，與單用維持治療相比，可以延長PFS。

對于乳腺癌“寡轉移”，Yoo等［24］于2015年回顧性分析了50例乳腺癌復發(fā)“寡轉移”患者（小于5個顱外轉移灶）接受SBRT治療，中位放療劑量為30 Gy（20～60 Gy）。所有50例患者均有骨轉移，7例患者有肺轉移、肝轉移或淋巴結轉移。5年的腫瘤局部控制（local control，LC）和3年的無遠處進展生存（distant progressionfree survival，DPFS）分別為66.1%和36.8%。放療總劑量（≥50 Gy）增加可提高LC，5年的OS為49%。激素受體陽性，原發(fā)腫瘤的淋巴結轉移少，單發(fā)骨轉移，放療范圍充分包全病灶均與更好的生存相關。同時，有研究提示手術切除乳腺癌的“寡轉移”病灶（如肺、肝、胸骨、胸壁）能夠提高生存率甚至獲得長期的治愈［25-27］。

基于局部根治性治療（SBRT和根治性手術）對乳腺癌“寡轉移”的潛在治療作用，NRG發(fā)起了NRG-BR002（NCT02364557）這項臨床Ⅱ/Ⅲ期研究，旨在探討局部根治性治療對PFS和OS的影響，預計2022年完成患者入組［28］。此外，探討SBRT在乳腺癌“寡轉移”中的價值的臨床研究還包括巴黎古斯塔夫·魯西癌癥研究所發(fā)起的STEREO-SEIN（NCT02089100）這項多中心Ⅲ期臨床研究［29］。

現有的研究提示在轉移性乳腺癌中，與其他惡性腫瘤相比，乳腺癌（尤其是分子分型較好的類型）在骨轉移發(fā)生后仍然可能有較長的生存 期［5,30］，在原發(fā)病灶或全身疾病控制的前提下，或可考慮積極治療脊柱寡轉移灶。

2 脊柱“寡轉移”的治療

對于脊柱轉移腫瘤，Barzilai等［31］報道的來自AOSpine多中心前瞻性列隊研究EPOSO提示，“寡轉移”患者（定義為≤5個轉移灶）比“多發(fā)轉移”（＞5個轉移灶）具有生存優(yōu)勢。對于預后較好的脊柱“寡轉移”患者，局部治療（放療和手術）的策略應該更為積極。

隨著放療技術的進展，放療的作用不僅局限于姑息止痛，還可以是根治的手段。SBRT被越來越多地應用于臨床實踐，其不僅是姑息止痛，更多時候是根治的手段。SBRT又稱立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），美國放射治療及腫瘤學會（American Society for Therapeutic Radiology Oncology，ASTRO）將其定義為精準地給予顱外病灶的高劑量的外照射。其特點包括：較少的放療次數（一般不超過5次），高定位精度，快速劑量跌落梯度和最大正常組織保護［32］。SBRT的放射生物學優(yōu)勢在于單次放療劑量提高帶來的更大的細胞殺傷效應，使用有限的放療次數可以減少在更長放療療程中腫瘤加速增殖所帶來的負面影響。值得注意的是SBRT很適用于對傳統(tǒng)分割放療抵抗的腫瘤類型，對于這類腫瘤（如腎細胞癌、肉瘤等），SBRT仍然可以獲得良好的LC，或與高劑量照射的細胞殺傷性提高有關［33-38］。

在手術方面，較有代表性的手術方式是全脊椎整塊切除術（total en bloc spondylectomy，TES），由Tomita等［39-42］報道，TES通過將包括椎體和椎板在內的整個脊椎進行切除從而達到對脊柱轉移癌的整塊切除。尤其適用于原發(fā)病灶控制的預計生存期較長（＞6個月）的“寡轉移”患者。文獻報道的TES的LC為80%～ 100%［39，43-53］。TES難度較大，具有較高的手術并發(fā)癥發(fā)生率，對手術醫(yī)師的要求很高。TES主要風險為：① 失血過多；② 脊柱切除過程中損害主要血管；③ 脊髓損傷；④ 潛在的腫瘤細胞污染，特別是在椎弓根處的病灶內切除；⑤ 截骨術后的脊柱的完全不穩(wěn)定［42］。TES操作難度高，并發(fā)癥發(fā)生率高，但可以同時取得病理學診斷結果。而SBRT具有無創(chuàng)性的優(yōu)點，但需要注意的是，既往的放療史或會使得再程SBRT的劑量受到限制而帶來不理想的LC。需綜合評估患者的情況來確定兩種局部根治性治療手段的可 行性。

3 脊柱轉移腫瘤的治療策略選擇

對于脊柱轉移腫瘤，目前尚缺乏高級別的證據來指導其局部治療策略的選擇。早在1986年Harrington［54］根據神經受損或骨破壞程度將脊柱轉移瘤患者分為5級，并推薦相應的治療，包括系統(tǒng)治療、放療或手術。后又有一系列的治療決策系統(tǒng)用于指導脊柱轉移瘤的局部管理［55-57］。美國紐約斯隆-凱特琳紀念癌癥中心的NOMS系統(tǒng)對神經病變（neurologic，低級別或高級別硬膜外脊髓壓迫［58］及有無脊髓?。?、腫瘤（oncologic，放療敏感或放療抵抗及先前接受過放療）、機械力學（mechanical，是否穩(wěn) 定［59］）以及系統(tǒng)情況（systemic，能否耐受手術）進行評估，制定脊柱轉移瘤患者的最佳局部治療策略（包括穩(wěn)定手術、分離手術、傳統(tǒng)分割外照射放療及SBRT）［56］。最近，Spratt等［57］提出了一個多學科的綜合算法來指導脊柱轉移瘤的管理。與先前的決策系統(tǒng)相比，該算法加入了與患者整體狀況和系統(tǒng)疾病控制有關的因素（如系統(tǒng)疾病的負荷、控制情況、系統(tǒng)治療的選擇）來對脊柱轉移瘤患者進行分層。需要指出，這些系統(tǒng)都沒有列出脊柱轉移灶數量對治療策略選擇的影響。

脊柱轉移腫瘤的局部治療主要包括手術和放療?，F有一系列用于分層患者預后的模型，包括對于手術后患者預后分層的Tomita評分系 統(tǒng)［44］、Tokuhashi評分系統(tǒng)（最初版及修正 版）［60-61］以及對于SBRT后患者預后分層的脊柱轉移預后指數（prognostic index for spine metastases，PRISM）［62］等。上述預后分層模型對患者的一般情況、原發(fā)腫瘤類型、脊柱轉移的部位和數量，以及其他轉移情況等進行評分，根據預測的預后情況指導治療策略的選擇，采取姑息減癥治療或積極的潛在根治性局部治療。在患者預后分層的Tomita評分系統(tǒng)［44］、Tokuhashi評分系統(tǒng)（最初版及修正版）［60-61］中，乳腺癌與甲狀腺癌，前列腺癌等的脊柱轉移被認為是生長較為緩慢的，預后較好的病理學類型。另外，預后分層系統(tǒng)普遍都將孤立的或數目有限的脊柱轉移及有限的或可切除的內臟轉移列為良好預后 因素。

4 SBRT治療脊柱轉移

放療在骨轉移治療中的作用不僅局限于姑息止痛，還是潛在的根治手段。在乳腺癌脊柱轉移的治療中的SBRT方案不盡相同，包括24～ 60 Gy/1～5次。脊柱SBRT靶區(qū)勾畫可參考國際脊柱放射外科聯盟的共識指南［63］。

SBRT治療脊柱寡轉移的臨床試驗的報道有下述幾項：放療方案、LC、毒性等信息見表1，納入和排除標準見表2。

來自美國M D 安德森癌癥中心的C h a n g 等［64-65］先后報道了SBRT治療脊柱寡轉移的臨床Ⅰ期和臨床Ⅰ/Ⅱ期研究的結果。早期入組的患者，照射劑量多為30 Gy/5次，后期為縮短治療療程，照射劑量改為27～30 Gy，通常為3次，隔天1次，2012年報道的研究結果［66］，共納入149例患者，其中15例（10%）為乳腺癌。中位隨訪15.9個月（1.0～91.6個月），平均20.9個月（疾病穩(wěn)定為17.1個月），149例患者中的40例（27%）仍然存活，中位OS為SBRT治療后23個月（95% CI：18.6～27.2），1年和2年的生存率分別為68.5%（95% CI：60.1～75.4）和46.4%（95% CI：37.8～54.7）。41例（28.0%）患者腫瘤出現進展，中位進展時間為13個月（范圍＜1～101個月）。SBRT治療后6個月、1年和2年的PFS分別為86.1%（95% CI：79.4～90.7）、80.5%（95% CI：72.9～86.1）和72.4% （95% CI：63.1～79.7）。沒有報道4級及以上的毒性以及放療相關的脊髓病。

2012年美國MD安德森癌癥中心的Garg 等［67］發(fā)表的一項接受單次分割SBRT的臨床Ⅰ/Ⅱ期研究。非腎癌轉移患者接受18 Gy/1次的放療，腎癌轉移患者接受24 Gy/1次的放療，該研究納入61例患者，其中5例（8%）患者為乳腺癌，所有患者擬治療的脊柱都未接受過放療，16例患者過去接受過脊柱手術。平均隨訪20個月，18個月的影像學LC為88%，OS為64%，所有患者的中位生存期為30.4個月。18個月無神經功能惡化率為82%。沒有報道4級以上的毒性。

表 1 SBRT治療脊柱轉移腫瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗Tab. 1 Phase Ⅰ/Ⅱ clinical studies investigating SBRT for spinal metastases

表 2 SBRT治療脊柱轉移腫瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的納入和排除標準Tab. 2 The inclusion and exclusion criteria of phase Ⅰ/Ⅱ clinical studies investigating SBRT for spinal metastases

另一項是RTOG 0631多中心研究［68-69］，該研究照射劑量為16 Gy/1次。允許納入3個不連續(xù)脊柱轉移病灶的患者，每個病灶可累及兩個連續(xù)的脊椎。該臨床Ⅱ期研究也證實了SBRT在治療脊柱轉移的可行性和精確性。RTOG 0631的Ⅲ期臨床試驗正在進行，對單次分割SBRT（16 Gy/1次或18 Gy/1次) 與8 Gy/1次的外照射在疼痛緩解、生活質量方面進行比較。

此外，SBRT治療脊柱寡轉移的證據更多來自于回顧性或前瞻性的病例觀察，各研究報告的局控率為70%～100%［34-35，70-94］，與文獻報道的TES的局控率（80%～100%）［39，43-53］相似。Gerszten等［76］2005年報道的前瞻性隊列研究，是專門針對乳腺癌脊柱轉移的研究，該研究納入50例乳腺癌脊柱轉移患者接受射波刀單次放療，總共68個病灶。腫瘤的最大放療劑量為15.0～ 22.5 Gy（平均為19 Gy）。50例患者中的48例以前接受過放療。在57例因疼痛接受放療的病灶中的55例（96%）疼痛出現長期緩解。在放療為主要治療手段的患者（8例）、影像學進展的患者（1例）和術后輔助放療的患者（1例）中，腫瘤獲得長期的影像學控制。

SBRT優(yōu)于常規(guī)放療的劑量跌落使得再程放療的可能性提高［89,92］。同時，多項研究也顯示，對傳統(tǒng)分割放療抵抗的腫瘤類型（如腎細胞癌、肉瘤等），使用SBRT仍然可以獲得良好的LC，考慮與高劑量照射的細胞殺傷性提高有關［33-38］。脊柱轉移病灶的LC受到多種因素的影響，與放療劑量［33，36，81］，脊柱轉移病灶的數 量［93］，疼痛神經癥狀［75-76，78，93］及患者一般情況［93］等相關。此外，SBRT治療脊柱轉移的失敗模式多為遠處轉移［33，79，87］，提示良好的全身疾病控制對提高生存率至關重要。

現有的SBRT治療脊柱寡轉移的的循證醫(yī)學證據多來自于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗及回顧性或前瞻性的病例觀察。因此，現階段SBRT治療脊柱寡轉移仍然處于臨床試驗探索階段。仍然需要前瞻性的臨床試驗進一步探討SBRT治療脊柱寡轉移的價值、適宜患者及最佳分割模式。

5 SBRT的不良反應

SBRT的急性反應包括皮膚紅斑，腰背部放療帶來的胃腸道反應，頸胸部放療帶來的張口困難，吞咽痛，吞咽困難伴局部黏膜炎。上述不良反應多為自限性，通過對癥支持治療后能夠恢復。也有接受單次分割SBRT同期化療的患 者［34］及脊柱轉移灶減壓分離手術后接受單次分割SBRT的患者［33］出現食管氣管瘺的個案報道。治療靶區(qū)內的椎體會接受到照射，但通常不會影響脊柱椎體總體的造血功能。放療后也有再次出現疼痛者［95］，多為自限性的，有時與疾病的復發(fā)進展相關［83，93］。

SBRT的晚期反應更需要重視。脊髓是最重要的結構，需要通過精確擺位，圖像引導來確保劑量限制。與常規(guī)分割相比，SBRT的脊髓周圍劑量跌落更陡，并且較小體積的脊髓接受較高照射劑量。盡管相關脊髓毒性的報道較少［72，79，89，96-98］，但是鑒于接受SBRT的患者的隨訪時間較短，患者數較少，還是應該謹慎限制正常組織及危及器官劑量?，F有報道的脊髓毒性有相當一部分是發(fā)生在再程放療的患者中，迄今尚無再程放療脊髓限量的共識。Kirkpatrick等［99］報道，根據動物和人類的研究，每天接受2 Gy常規(guī)分割放療后6個月，脊髓的損傷至少能夠恢復25%。

骨放療后可出現晚期損傷和骨折。骨放療后發(fā)生的骨折很多是無癥狀的，只在影像學檢查時才被發(fā)現，所以其真實的發(fā)病率未知。另外，SBRT的劑量不是絕對均一，脊柱中易于發(fā)生骨折的部位接受的具體劑量不明確。

6 脊柱轉移的療效評估

早期的腫瘤療效評價標準來自于國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control， U ICC）［100］及世界衛(wèi)生組織（World Healt h Organization，WHO）［101-102］，其骨轉移的療效評價標準存在局限性，如只依據X線平片及放射性核素骨顯像而未綜合CT、MRI來評估［103-104］。而現在較為普遍使用的評價療效的實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），則認為骨轉移病灶為不可測量的病灶，除了具有可辨識的具有軟組織成分的溶骨性或溶骨-成骨混合病灶，如軟組織成分符合可測量標準（大于1 cm），可用斷面影像成像技術如CT或MRI進行評估［105］。鑒于RECIST標準在評估骨轉移病灶上的缺失，來自美國MD安德森癌癥中心的Hamaoka等［106］于2004年在分析現有評估骨轉移治療效果的影像學方法的基礎上，針對僅有骨轉移的乳腺癌，提出了美國MD安德森癌癥中心標準，該標準采用CT、MRI、X線平片及放射性核素骨顯像聯合，對骨轉移病灶的治療反應進行評估。2010年，Hamaoka等［104］回顧性地在41例患者上證實了針對僅有骨轉移的乳腺癌患者，美國MD安德森癌癥中心標準在區(qū)分對治療（化療和內分泌治療）有或無反應的患者方面優(yōu)于WHO標準，這還有待前瞻性研究進一步檢驗。

對于SBRT治療后的脊柱轉移病灶的評估，由SPINO團隊制定的一個療效評估報告指出現在尚無基于影像學的療效評價共識標準。該報告推薦采用MRI評估脊柱轉移病灶，SBRT治療后12～18個月內，每2～3個月行MRI評估療效，以后每3～6個月行MRI評估療效。療效評價分為局部控制和局部進展，該報告提到需要考慮到骨轉移病灶SBRT治療后的假進展和壞死，推薦隨訪影像學以及必要時進行活檢來證實。對于SBRT后的疼痛反應的評價，建議SBRT結束后3個月進行評估，推薦使用簡明疼痛評估量表（brief pain inventory，BPI），采用國際共識疼痛反應終點（international consensus pain response endpoints，ICPRE）作為疼痛評估的 標準［107］。

7 乳腺癌脊柱寡轉移SBRT的治療總結

綜上所述，現階段尚無高級別的臨床證據來指導乳腺癌脊柱轉移的治療策略。首先需要判斷原發(fā)灶是否控制及每個轉移灶是否都有潛在根治的可能性?，F階段，乳腺癌脊柱轉移的積極的局部治療（根治性手術或SBRT）的價值及適宜患者尚在探索中。若評估后, 乳腺癌脊柱轉移擬接受根治性治療，需要確定具體的局部治療策略。SBRT［34-35，70-94］和TES［39，43-53］顯示出相似的、均較良好的腫瘤LC。TES具有操作難度高、并發(fā)癥發(fā)生率高的特點［42］，但可以同時取得病理學診斷結果。而SBRT具有無創(chuàng)性的優(yōu)點，但需要注意的是，既往的放療史或會限制再程SBRT的劑量或帶來不理想的LC。 需要綜合評估患者的脊柱的穩(wěn)定性［59］、腫瘤與脊髓的關系［58］、一般狀況（能否耐受手術）、既往放療史（正常組織限量）等來確定兩種局部治療手段的可行性。