孫洺洺，包靈潔，易曉芳，2，徐叢劍，2，姜 偉，2

1.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海 200011；

2.上海市女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200011

原發(fā)性輸卵管癌（primary fallopian tube carcinoma，PFTC）由Rokitansky于1847年首次報(bào)道［1］，PFTC被認(rèn)為是一種罕見的婦科惡性腫瘤，占女性生殖道惡性腫瘤的0.14%～ 1.80%［2］。但最近的研究及數(shù)據(jù)顯示，作為上皮性卵巢癌最常見的亞型，乳頭狀漿液性癌實(shí)際上起源于輸卵管上皮，因此我們可能低估了PFTC真正的發(fā)病率［1］，此外，在卵巢高級(jí)別漿液性腺癌患者中，作為癌前病變的漿液性輸卵管上皮內(nèi)瘤變與卵巢高級(jí)別漿液性腺癌具有相同的TP53突變［3］。因此，目前國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）認(rèn)為PFTC的分期與卵巢癌分期一致，PFTC的診治也按照卵巢癌診治指南進(jìn)行［4-5］。但隨著臨床研究的深入，更多的臨床數(shù)據(jù)表明，早期和晚期的輸卵管癌患者總生存率高于卵巢惡性腫瘤患者［6］，且只有約4.0%（0.3%～15.0%）的PFTC在術(shù)前確診［7］。本研究通過回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院PFTC患者的臨床資料，對(duì)PFTC患者的生存預(yù)后因素進(jìn)行探討。

1 資料和方法

1.1 患者資料

收集2002年1月—2017年12月復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院在婦科手術(shù)中診斷為PFTC的101例患者的臨床病理學(xué)資料，所有患者的診斷均經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院病理科術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)。所有病例的診斷均依照由Hu等建立、Sedlis等修改的PFTC診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行［8-10］，該診斷標(biāo)準(zhǔn)至少應(yīng)滿足以下一項(xiàng)：① 腫瘤主要來自輸卵管，起源于輸卵管內(nèi)壁；② 組織學(xué)上，PFTC體現(xiàn)于再生輸卵管黏膜上皮并常顯示乳頭狀增生模式；③ 若腫瘤累及輸卵管壁，良性上皮和惡性上皮之間的轉(zhuǎn)化區(qū)是可證實(shí)的；④ 卵巢與子宮內(nèi)膜正常或包含比輸卵管更少的腫瘤組織。手術(shù)病理分期信息來源于手術(shù)記錄及病理學(xué)報(bào)告，分期依據(jù)FIGO 2009診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究獲得復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)及對(duì)患者知情同意書的豁免。

收集內(nèi)容包括患者診斷年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、生育史、臨床癥狀、術(shù)前血清CA125水平、術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)、腹水細(xì)胞學(xué)檢測(cè)、臨床手術(shù)病理學(xué)分期、是否為滿意的瘤體減滅術(shù)（殘余瘤直徑 ≤1.0 cm）、腫瘤大小、手術(shù)方式、術(shù)后化療治療療程及術(shù)后隨訪情況。

1.2 隨訪

患者在前2年內(nèi)每3個(gè)月進(jìn)行1次門診隨訪評(píng)估，在接下來的3年內(nèi)每6個(gè)月進(jìn)行1次門診隨訪評(píng)估，此后每年1次門診隨訪。根據(jù)對(duì)病史的查閱及專人電話回訪，隨訪信息更新至2018年12月23日，患者平均隨訪時(shí)間為60.54個(gè)月（5～141個(gè)月）?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為從首次診斷為PFTC至死亡或末次隨訪日的時(shí)間間隔，無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從首次診斷為PFTC至患者首次發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)之日的時(shí)間間隔，隨訪復(fù)發(fā)的指標(biāo)包括血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)及影像學(xué)檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理， P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存分析采用Kaplan-Meier法，對(duì)影響患者預(yù)后的因素的單因素分析采用Kaplan-Meier法計(jì)算，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素再進(jìn)行COX多因素回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理學(xué)資料特征

患者的臨床病理學(xué)資料詳見表1。

2.2 生存分析

至末次隨訪日期2018年12月23日，101例PFTC患者的5年總生存率為79.3%，平均OS為91.89個(gè)月（95% CI：81.90～101.88），中位OS為100個(gè)月（95%CI：93.94～106.07，圖1）。5年無進(jìn)展生存率為71.6%，平均PFS為89.47個(gè)月（95% CI：78.80～100.14），中位PFS為98個(gè)月（95% CI：77.69～118.31，圖2）。根據(jù)隨訪情況，初次手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者44例，其中接受再次手術(shù)聯(lián)合化療的患者5例，接受單純繼續(xù)化療的患者30例，接受單純中藥治療患者3例，接受免疫治療患者1例，5例患者未行繼續(xù)治療。復(fù)發(fā)患者中有21例至末次隨訪日期尚存活，復(fù)發(fā)存活患者中3例患者（14.3%）接受再次手術(shù)聯(lián)合化療，18例（85.7%）患者接收單純繼續(xù)化療。

2.3 OS、PFS的單因素及多因素分析

對(duì)O S、P F S 的單因素分析顯示，只有FIGO分期（P＜0.001；HR=4.58；95% CI：2.3 6 1 ～8.8 8 2）、是否行盆腔淋巴結(jié)清掃（P=0.002；HR=0.338；95% CI：0.170～0.673）及殘余腫瘤情況（P＜0.001；HR=4.655；95%CI：2.007～10.794）是顯著的預(yù)后因素（表1，圖3～5）。為分析全組患者臨床特征對(duì)OS的影響而進(jìn)行的多因素變量分析結(jié)果見表2。根據(jù)Pectasides等［2］的研究，與上皮性卵巢癌的預(yù)后分析一致，PFTC的手術(shù)病理學(xué)分期及殘余瘤直徑是影響預(yù)后的重要變量，手術(shù)病理學(xué)分期越早以及盡量獲得滿意的瘤體減滅術(shù)（殘余瘤直徑≤1 cm）能改善患者預(yù)后，與本研究結(jié)果一致。

3 討 論

根據(jù)Klein等［11］的研究，PFTC是一種罕見的、具有強(qiáng)侵襲力的惡性腫瘤，其5年生存率為35%。大多數(shù)PFTC患者在術(shù)前初步診斷為卵巢腫瘤或其他良性疾病，如輸卵管積水、盆腔炎性疾病、輸卵管結(jié)核、附件良性囊腫等。盡管準(zhǔn)確的術(shù)前診斷是困難的，相比于卵巢癌，PFTC常在疾病早期被診斷［12］。PFTC起源于輸卵管腔，這是一個(gè)部分封閉的空間，可能延遲輸卵管腫瘤經(jīng)腹膜的播散。本研究結(jié)果也顯示，原發(fā)性輸卵管腫瘤多在早期得到確診（Ⅰ/Ⅱ期占60.4%）。近期不同機(jī)構(gòu)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性輸卵管切除手術(shù)及良性疾病手術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)微小、隱匿的輸卵管上皮內(nèi)瘤變可以解釋輸卵管癌患者更容易出現(xiàn)早期的腫瘤［6，13-16］。

5%～20%的PFTC患者檢測(cè)到包括腹痛、異常陰道出血或分泌物及可觸及的盆腔包塊的輸卵管癌診斷三聯(lián)征，輸卵管積液被認(rèn)為是輸卵管癌的病理學(xué)特征，但只有3%～14%的病例報(bào)告了這一現(xiàn)象［17］。臨床工作中，宮頸癌篩查刮片病理學(xué)檢查異常，而陰道鏡檢查、宮頸活檢、子宮內(nèi)膜診刮陰性，結(jié)果之間的差異應(yīng)考慮到PFTC可疑，且宮頸刮片中發(fā)現(xiàn)砂粒體也提示婦科惡性腫瘤，此時(shí)需進(jìn)一步詳細(xì)檢查［2］。PFTC最后的診斷仍然需要手術(shù)后的組織病理學(xué)確診，準(zhǔn)確的術(shù)中評(píng)估及術(shù)中快速冰凍切片病理學(xué)檢查結(jié)果都能為PFTC的確診提供幫助。一旦發(fā)現(xiàn)輸卵管惡性腫瘤，全子宮切除、雙側(cè)附件切除、大網(wǎng)膜和闌尾切除、腹膜多點(diǎn)活檢、留取腹水或腹腔沖洗液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查是首選治療方法，盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃目前存在爭(zhēng)議［18］。輸卵管惡性腫瘤最常見的組織學(xué)類型是漿液性癌，其余較少見的包括黏液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、肉瘤、移行細(xì)胞癌和未分化癌等，就組織學(xué)分級(jí)而言，大多數(shù)腫瘤分化較差［17］?；瘜W(xué)藥物治療為主要的輔助治療，常用于術(shù)后殺滅殘留癌灶，控制復(fù)發(fā)，也可用于復(fù)發(fā)病灶的治療。通過大量研究觀察，化療高應(yīng)答率和生存數(shù)據(jù)的提高表明以鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇為主的化療藥物作為PFTC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案［5，12，19-20］，本研究中，復(fù)發(fā)患者中有21例至末次隨訪日期尚存活，復(fù)發(fā)存活患者中3例患者（14.3%）接受再次手術(shù)聯(lián)合化療，18例（85.7%）患者接收單純繼續(xù)化療，也佐證了化療的必要性。

表 1 101例PFTC患者的臨床特征及預(yù)后因素的單因素分析Tab. 1 Clinical characteristics in 101 PFTC women and univariate analyses of impact of various prognostic parameters

圖 1 101例PFTC患者的OS生存曲線Fig. 1 Survival curves of OS

圖 2 101例PFTC患者的PFS生存曲線Fig. 2 Survival curves of PFS

圖 3 101例PFTC患者殘余腫瘤的生存預(yù)后曲線Fig. 3 Survival curves of prognostic factors for OS and PFS by residual tumor

表 2 PFTC患者總生存率重要預(yù)后參數(shù)的多因素COX回歸分析Tab. 2 Multivariate analyses of significant prognostic parameters on overall survival rate in patients with PFTC using COX regression analysis

圖 4 101例PFTC患者是否行盆腔淋巴結(jié)清掃的生存預(yù)后曲線Fig. 4 Survival curves of prognostic factors for OS and PFS by pelvic lymphadenectomy

圖 5 101例PFTC患者FIGO分期的生存預(yù)后曲線Fig. 5 Survival curves of prognostic factors for OS and PFS by FIGO stage

意大利的一項(xiàng)多中心研究顯示，PFTC與卵巢癌有著相似的生物學(xué)特征和臨床特征，患者年齡、腫瘤的手術(shù)分期、合并晚期疾病以及初次手術(shù)后殘留腫瘤情況是生存率的重要預(yù)測(cè)變量［5，17］。 此外，輸卵管末端封閉、腹水細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性、輸卵管內(nèi)病變部位出現(xiàn)、HER-2/neu陽(yáng)性表達(dá)、p53突變、術(shù)前CA125水平升高、淋巴脈管浸潤(rùn)、炎性反應(yīng)過程出現(xiàn)均為PFTC重要的生存預(yù)后 因素［1］。

本研究中，年齡、產(chǎn)次、輸卵管結(jié)扎史、乳腺癌史、術(shù)前CA125水平、影像學(xué)表現(xiàn)、腹水細(xì)胞學(xué)、化療療程、腫瘤大小和手術(shù)方式與總生存率無顯著相關(guān)，只有腫瘤分期（P＜0.001）、是否行盆腔淋巴結(jié)清掃（P=0.002）和殘余腫瘤大?。≒＜0.001）與預(yù)后顯著相關(guān)。對(duì)于婦科醫(yī)師來說，應(yīng)根據(jù)患者的各方面臨床特征確定個(gè)體化診療方案，做到對(duì)PFTC的早期發(fā)現(xiàn)、規(guī)范的手術(shù)治療及滿意的瘤體減滅，盡量讓患者從個(gè)體化的規(guī)范診治中獲益，這關(guān)系到輸卵管癌患者的預(yù)后及疾病的整體生存率。