張曉群， 熊 晏， 黃倩倩， 陳 楊， 鄒文俊， 瞿禮萍

（成都中醫(yī)藥大學藥學院，四川 成都610041）

在崇尚綠色、回歸自然的世界潮流下，隨著化學藥品研制成本高、醫(yī)藥費用貴、不良反應不斷出現(xiàn)等問題，人們呼喚回歸自然，希望使用天然藥物治療和保健，植物藥在全球范圍內日益受到關注和重視［1-2］。多個國家和地區(qū)在制定植物藥管理法規(guī)的同時，也建立了相應的標準或專論以確保植物藥的質量與安全有效性［3］。 《美國藥典》、 《歐洲藥典》 等收載的藥典專論對植物藥質量控制方面做出了基本要求；歐盟草藥藥品委員會（HMPC）、歐洲植物藥療法科學合作組織（ESCOP） 等亦針對植物藥安全性、臨床應用或有效性方面制定了相應專論［4-7］。而WHO 植物藥專論則是WHO 應其成員國要求，科學評價并制定的涵蓋植物藥安全性、有效性（或臨床應用）、質量控制這三大方面相關內容的專論。該專論的制定發(fā)布有效促進了包括中國、美國、歐盟、日本、印度等196 個成員國之間植物藥技術領域的信息交流，其重要性得到了WHO 成員國的廣泛認可，歐盟、加拿大等將WHO 植物藥專論作為植物藥質量評價、臨床應用、安全性等方面的權威參考，巴西、馬來西亞、墨西哥、越南、緬甸等多個國家更是直接參考WHO 植物藥專論制定了本國專論［8］。

WHO 植物藥專論自第一版發(fā)布至今已有19 年，但國內學者對此關注甚少，且尚未見相關報道。本研究擬通過系統(tǒng)解析WHO 植物藥專論的背景與目的、制定流程、基本內容，并分析其特點，以期為我國編制相應“中藥專論” 提供參考，助推中藥國際化發(fā)展。

1 制定背景與目的

從20 世紀80 年代起，醫(yī)學界開始認識到化學藥品的局限性和不良反應，植物藥在全球范圍逐漸受到關注和重視，但當時各國一直缺乏植物藥立法管理與相關技術規(guī)范。1986 年在東京召開的第四次國際藥品監(jiān)管當局會議（ICDRA） 中，各成員國建議WHO 制定植物藥目錄，為各國普遍使用的植物藥制定相應國際規(guī)范。在此背景下，WHO 于1997 年率先發(fā)布了“草藥評估指南”，為各成員國監(jiān)管部門、科研機構和制藥企業(yè)提供評價植物藥質量、安全性和有效性（或臨床應用） 的重要依據。此后于1999 年首次完成對28 個植物藥的評價，制定發(fā)布了第一卷植物藥專論；后續(xù)又相繼于2003 年、2007 年、2009 年發(fā)布了第二至四卷，分別制定了30、31、28 個植物藥專論。隨后，2010 年WHO 還針對1991 年前蘇聯(lián)解體后形成的新獨立國家（NIS） 常用的30 種植物藥制定發(fā)布了NIS 植物藥專論，其中，有17 個品種為前四卷已評價過的植物藥。因而，目前WHO 合計完成了130 個植物藥專論的制定。WHO 植物藥專論制定的歷史發(fā)展背景參見圖1。需要特別說明的是，WHO 制定植物藥專論的目的主要是促進各成員國之間植物藥技術領域的信息交流，為監(jiān)管部門、醫(yī)生、藥劑師、制藥企業(yè)等提供植物藥質量、安全性和有效性（或臨床應用） 的重要科學依據和參考，但它不是藥典專論，并不具有法律效力和強制性。

圖1 WHO 制定植物藥專論的歷史發(fā)展背景

2 制定過程

WHO 植物藥專論的制定涉及植物藥遴選、專論評價、草擬制定及發(fā)布等基本流程［9］，其核心是對植物藥相關資料進行全面收集和科學評價，并實施內外部審評的過程。WHO 首先內部成立傳統(tǒng)醫(yī)學專家咨詢小組，并在全球范圍內遴選廣泛使用的植物藥品種。入選的植物藥品種有2 個必要條件，一是至少在2 個WHO 成員國或地區(qū)中普遍使用，二是有充足的資料和數據用于評價［10］。植物藥品種遴選完成后，WHO 傳統(tǒng)醫(yī)學專家咨詢小組進一步系統(tǒng)收集相關資料或科學數據，如臨床研究、系統(tǒng)評價、綜述、各國家或地區(qū)官方藥典及其他參考書籍和資料。在充分收集上述資料的基礎上，由WHO 傳統(tǒng)醫(yī)學合作中心進行內部評價和討論，之后根據討論結果起草專論的草擬稿。在此之后，將面向傳統(tǒng)醫(yī)學專家咨詢小組、國際藥典與藥物制劑專家咨詢小組、藥物評估與國家藥物政策專家咨詢小組等WHO下設的專家團體，以及WHO 各成員國藥品監(jiān)管部門的相關專家廣泛征集科學意見。從目前發(fā)布的4 卷植物藥專論來看，第一卷專論草擬稿征集了來自40 余個國家和地區(qū)的專家意見，第二卷專論增至超過50 個國家和地區(qū)，第三和第四卷參與專家分別來自65、81 個國家或地區(qū)，總人數超過100 人，到NIS 常用植物藥專論更是有99 個國家的250 多個專家參與了草擬稿的意見征集。植物藥草擬稿完成意見征集后，WHO 將再次召集專家和藥品監(jiān)管部門相關人員對納入的草擬稿作進一步專家咨詢和討論，最后根據討論結果決定是否發(fā)布專論。WHO 植物藥專論的主要制定流程，見圖2。

3 基本內容

圖2 WHO 植物藥專論制定流程

WHO 植物藥專論基本內容涉及藥學、藥理、毒理及臨床應用等各個方面，具體項目按照編寫順序包括植物藥的基源、異名、部分俗名、地理分布、植物形態(tài)、藥材特征（包含藥用部位、外觀、感官特性、組織顯微特征和粉末顯微特征）、常規(guī)鑒別（理化性質鑒別、薄層色譜鑒別等）、純度檢驗（包括微生物學、有機雜質、總灰分、酸不溶性灰分、水溶性浸出物、醇溶性浸出物和干燥失重）、主要化學成分、藥理學（包含實驗藥理學、臨床藥理學）、臨床應用（臨床研究數據支持的用途、藥典或國家處方集等記載的用途、傳統(tǒng)醫(yī)學中記載的用途）、毒理學、農藥殘留、重金屬、放射性物質殘留、不良反應、禁忌癥、警示、注意事項（如致癌、致畸、致突變、生殖損害、藥物相互作用、針對哺乳期母親及兒童的說明等）、劑型、劑量和參考文獻?？梢钥闯鯳HO 植物藥專論中記載的植物藥相關內容詳實，涉及了植物藥質量、有效性（或臨床應用） 和安全性這三大藥品基本屬性的詳盡信息和相關數據。

自1999 年第一卷植物藥專論面世，WHO 共計發(fā)布5卷專論，涉及了130 個全球范圍內常用的植物藥品種。經進一步比較發(fā)現(xiàn)，其科、屬、種及藥用部位均與2015 年版《中國藥典》 所收載中藥完全相同的有41 種，見表1，包括了黃芪、鴉膽子、柴胡、肉桂、黃連、麻黃、人參、甘草、大黃、桔梗、穿心蓮、當歸、黃芩、苦杏仁、厚樸等常用中藥。為便于讀者理解WHO 專論基本內容，以當歸為例，比較WHO 植物藥專論和《中國藥典》 收載的具體內容，在質量控制方面，二者均收載了基源、性狀、鑒別、檢查（包括水分、灰分、酸不溶性灰分等） 及含量測定等項，除此之外，WHO 植物藥專論還收載了《中國藥典》 未有涉及的農藥殘留、重金屬、放射性物質殘留等內容。在有效性（或臨床應用） 與安全性方面， 《中國藥典》 主要記載為當歸的性味與歸經、功能與主治等中醫(yī)理論相關信息，其配套書籍《中國藥典臨床用藥須知》 補充收錄了當歸的效用分析、配伍應用、鑒別應用、方劑舉隅、成藥例證、本草摘要、藥理毒理等內容。而WHO 植物藥專論是以評價臨床研究文獻、各國專論與藥典及民間醫(yī)學資料等為基礎，記載當歸在治療月經不調、閉經和痛經、風濕性關節(jié)炎、腹痛及手術后疼痛、便秘及貧血等方面的臨床用途。同時，WHO 植物藥專論亦收錄了當歸實驗藥理學、臨床藥理學、毒理學、不良反應、禁忌癥、警示等內容。相較于《中國藥典》，WHO 植物藥專論記載當歸的內容更為全面詳實，對臨床的指導意義更大。

表1 WHO 植物藥專論與2015 版《中國藥典》 共同收載的中藥品種

4 特點分析

4.1 評價制定過程科學嚴謹 WHO 植物藥專論的整個制定過程中，從資料收集、評價到草擬稿和正式專論公開發(fā)布，都是科學規(guī)范和相對公開透明的。首先，WHO 在全球范圍內遴選植物藥品種并全面收集相關科學資料和數據，為評價植物藥過程奠定了良好的基礎。其次，在評價制定植物藥專論的過程中，最初由WHO 專家進行內部評價，在此之后還將廣泛征集WHO 其他多個相關專家組和各成員國藥監(jiān)部門專家意見進行外部評價，最后WHO 聯(lián)合各國專家進行內外部研究討論并公開評價結果。整個WHO植物藥專論制定過程中有效結合了內部評價、外部評價及內外部評價相結合的方式。同時，隨著第一卷植物藥專論的發(fā)布，其受關注程度和國際影響力逐漸凸顯，其后每卷專論的制定過程中，參與專家人數及藥監(jiān)部門相關人員的數量都有所增加。1999 年發(fā)布的第一卷專論制定過程中，有來自40 個國家的100 位專家參與，而到2010 年發(fā)布的NIS 常用植物藥專論，參與的專家已增至來自99 個國家的256 名。參與評價植物藥專論的專家不僅涉及WHO 下設傳統(tǒng)醫(yī)學咨詢小組和其他相關專家組，還包括了WHO 各成員國藥品監(jiān)管部門的多個專家。整個參與制定專論的專家人數充足，涉及專業(yè)領域廣泛，有效保證了專論制定過程的科學性和嚴謹性。

4.2 信息與數據 目前，全球范圍內已制定多種植物藥或中藥的相應標準或專論，如以《美國藥典》 《英國藥典》《日本藥局方》 《印度阿育吠陀藥典》 《越南藥典》 等國家藥典為代表的藥典專論主要收載植物藥質量控制的相關要求，而歐盟草藥專論、德國植物藥專論等則主要收載有關植物藥安全性、有效性 （或臨床應用） 相關內容［11-13］?！吨袊幍洹?在對中藥材及飲片質量相關內容進行要求和規(guī)定的同時，雖然也涉及中藥性味與歸經、功能與主治、用法與用量、注意事項、規(guī)格及貯藏等信息，但內容有限。此外，為了進一步規(guī)范臨床用藥，國家藥典委員會同時編撰了《中國藥典》 的配套書籍《中國藥典臨床用藥須知》，對中藥效用分析、配伍應用、鑒別應用、方劑舉隅、成藥例證、本草摘要、藥理毒理等信息進行了補充，對指導臨床合理、安全、有效用藥發(fā)揮了一定作用。但仍存在不足和局限性，如其雖然涉及到中藥的安全性相關內容，但主要為毒理學研究綜述，缺乏對臨床不良反應的分析，臨床使用注意事項亦過于簡單。而WHO 植物藥專論除了詳細的質量控制相關內容外，還系統(tǒng)評價了各類文獻與科學數據，詳細記載了藥物臨床應用、實驗藥理學、臨床藥理學等內容，并將相關安全性內容單列為不良反應、臨床禁忌癥、警告、藥物相互作用等項，形成了包含質量、安全性與有效性（或臨床應用） 三大方面的全面的內容體系，對臨床合理用藥具有重要的指導價值。

4.3 分類評價 WHO 評價植物藥臨床應用的支撐證據包括3 個類別或級別［14］，一是臨床研究數據，如隨機對照雙盲試驗、隊列研究等；二是官方藥典或專論，如《中國藥典》 《英國草藥典》 《印度阿育吠陀藥典》 等；三是傳統(tǒng)應用相關證據，如非官方藥典或其他文獻記載等。依據以上證據類別的不同，WHO 將植物藥的臨床應用分為“臨床數據支持的用途” “藥典或國家處方集等記載的用途” “傳統(tǒng)醫(yī)學中記載的用途” 三類。以姜黃為例，WHO 植物藥專論中其臨床應用項下涉及胃腸道疾病、疼痛、皮膚病、婦科疾病等多種疾病領域［15］。其中，胃腸道疾病中的胃酸分泌過多、胃腸脹氣、消化不良等適應癥，是基于對德國委員會專論、隨機雙盲對照臨床研究等證據的評價；胃腸道疾病中的消化性潰瘍和腹瀉，即是基于對《中國藥典》、消化性潰瘍研究報告等資料的評價；其余臨床應用，如皮膚病、痛經、閉經、癲癇、類風濕性關節(jié)炎引起的炎癥反應及疼痛等均是基于《中國藥典》 《非洲藥用植物手冊》 《越南藥用植物》 《中藥藥理學與應用》 等資料的評價。特別說明的是，對于傳統(tǒng)醫(yī)學記載的用途中收載的癌癥、艾滋病、肝炎等一些嚴重疾病，WHO 認為其屬于現(xiàn)代醫(yī)學范疇的術語，規(guī)定必須在具備藥理學證據或充分的民族藥理學研究報告的情況下才能收載。同時，也基于這類臨床應用缺乏臨床試驗數據支撐，每卷WHO 植物藥專論亦明確指出植物藥的傳統(tǒng)醫(yī)學中記載的用途因缺乏科學數據，其臨床應用過程中應當根據治療方案慎重使用?？傮w而言，WHO 依據評價資料支撐證據的不同，分類評價和收載植物藥的臨床應用，其分類依據科學，在嚴格評價科學數據的同時，也認可傳統(tǒng)應用證據?？紤]包括中藥在內大多傳統(tǒng)藥物都缺乏現(xiàn)代流行病學條件下的臨床研究數據，因此WHO 植物藥專論對此類藥物的評價方法值得借鑒。

5 結論

第一版《中國藥典》 及其配套書籍《中國藥典臨床用藥須知》 分別出版于1953 年與1990 年，目前已更新至2015 版，為中藥質量保證及臨床安全用藥提供了權威性規(guī)范和指導，但仍存在內容和資料評價不夠全面等不足。同時，我國還出版了多個大型中藥學工具書，如1975 年9 月出版的《全國中草藥匯編》 （2014 年更新至第三版）、1999年10 月出版的《中華本草》、1977 年7 月出版的《中藥大辭典》 （2006 年更新至第二版） 等，對中藥鑒別與臨床合理用藥等亦具有重要的指導意義。但此類專著是作為一般性工具書，主要供我國醫(yī)藥研究者及工作者參考使用?？傮w而言，目前我國尚缺乏內容全面、經規(guī)范化評估程序編寫的與國際接軌的中藥專論。

WHO 植物藥專論不僅為藥品監(jiān)管部門、醫(yī)生、藥劑師、制藥企業(yè)提供了植物藥質量、安全性、有效性或臨床應用等多個方面的重要科學依據和參考，而且為各成員國制定本國專論提供了模板和基礎，歐盟及包括加拿大在內超過13 個國家將其用作植物藥技術領域的權威參考，巴西、墨西哥等超過46 個國家參考專論或直接以其為基礎制定了本國植物藥專論，促進了各成員國在植物藥技術領域的信息交流，有利于植物藥臨床的合理使用。本研究系統(tǒng)分析后發(fā)現(xiàn)，WHO 植物藥專論制定過程科學嚴謹，涵蓋植物藥質量、安全性與有效性（或臨床應用） 三方面，內容全面、詳實。尤其對于植物藥臨床應用的評價和記載，不僅依據科學研究文獻與各國藥典專論等對植物藥的臨床應用進行評價，分別收載為臨床數據支持的用途與官方藥典或專論記載的用途，也認可植物藥的人用證據或民間醫(yī)學資料，將其歸為傳統(tǒng)醫(yī)學記載的用途。我國中藥具有幾千年的使用歷史，但往往因缺乏現(xiàn)代流行病學條件下的臨床數據支持而使得發(fā)展受阻。在當前《中華人民共和國中醫(yī)藥法》 提出堅持繼承與創(chuàng)新結合的中醫(yī)藥發(fā)展方針背景下，WHO 分類評價和收載植物藥臨床用途的方式十分符合包括中藥在內的傳統(tǒng)藥物的特點，對于中藥的傳承、創(chuàng)新發(fā)展思路具有重要參考價值。因此，無論從維護和提升我國在全球植物藥領域重要地位角度出發(fā)，還是為規(guī)范我國中藥在安全性、有效性和質量控制方面的技術協(xié)調、促進中藥的傳承與創(chuàng)新，建議我國政府相關部門或研究機構在考慮中藥自身特殊性的基礎上，借鑒WHO 植物藥專論的評價與制定模式對我國臨床常用的中藥品種進行系統(tǒng)科學評價，盡早建立中國的“中藥專論”，不僅有利于更好指導中藥在全球范圍內更加安全有效用藥，也將有力推動和促進中藥國際化發(fā)展。