劉彬彬

（海南婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科，海南 ?？?70216）

子宮內(nèi)膜異位癥是婦產(chǎn)科常見多發(fā)病，臨床癥狀包括痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、不孕等，嚴重影響患者生存質(zhì)量［1］，藥物是早期主要治療手段，其中曲普瑞林是合成的促性腺激素釋放激素十肽同類物，能強力抑制性激素分泌和異位組織增殖，產(chǎn)生去勢效應，并促進異位組織細胞凋亡［2］，但長期服用時可出現(xiàn)不同程度的絕經(jīng)期綜合征反應，影響生存質(zhì)量，并且停藥后易復發(fā)，臨床治效不理想。中醫(yī)認為，子宮內(nèi)膜異位癥屬于“不孕” “血瘕” 等范疇，主要病機為腎氣不足、腎虛血瘀［3］，其中佳蓉片具有滋陰扶正、補腎益精的功效，適用于腰膝酸軟、畏寒怕冷、烘熱汗出等病癥［4］。

CA125、CA199、EMAb、VEGF 是參與異位組織生長的重要細胞因子，檢測其水平變化對評估療效價值具有積極意義。因此，本研究考察佳蓉片聯(lián)合曲普瑞林對血清CA125、CA199、EMAb、VEGF 水平的影響，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 海南婦產(chǎn)科醫(yī)院于2016 年3 月至2017 年5 月收治的94 例子宮內(nèi)膜異位癥患者，隨機分為觀察組和對照組，每組47 例。其中，觀察組年齡22～45 歲，平均年齡（31.84±6.09） 歲； 病程5 個月～6 年， 平均病程（3.42±0.87） 年；月經(jīng)周期26～40 d，平均周期（30.41±3.29） d；體質(zhì)量指數(shù)（22.03±1.28） kg／m2；美國生育學會內(nèi)異癥分期標準（r-AFS） 分期Ⅰ期19 例，Ⅱ期28 例；痛經(jīng)40 例，月經(jīng)不調(diào)30 例，性交障礙15 例，不孕11 例，而對照組47 例，年齡23～43 歲，平均年齡（31.69±6.12）歲；病程6 個月～6 年，平均病程（3.38±0.82） 年；月經(jīng)周期27 ～39 d，平均周期（30.35±3.34） d；體質(zhì)量指數(shù)（22.10±1.23） kg／m2；r-AFS 分期Ⅰ期23 例，Ⅱ期24 例；痛經(jīng)38 例，月經(jīng)不調(diào)27 例，性交障礙14 例，不孕10 例，2 組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 參考《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》 中子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標準擬定［5］，臨床主要表現(xiàn)為漸進性痛經(jīng)、腰骶部、少腹疼痛加劇，婦科常規(guī)檢查結(jié)果顯子宮骶骨韌帶、后窟窿、子宮峽部存在囊實性包塊，子宮后傾固定；B 超檢查為稀疏光點；腹腔鏡檢查子宮腹部窩火直腸窩有紫藍色斑點，骶骨韌帶變粗，有灰白色結(jié)節(jié)或疏松黏連；輸卵管造影檢查結(jié)果顯示至少一次通暢；由子宮內(nèi)膜異位癥引起的不孕。

1.3 納入、排除標準

1.3.1 納入標準 ①確診為子宮內(nèi)膜異位癥；②自愿簽訂同意書。

1.3.2 排除標準 ①機體重要器官嚴重病變；②對已知藥物過敏；③哺乳、妊娠期婦女；④依從性差，無法配合完成整個治療；⑤伴有其他生殖系統(tǒng)疾病；⑥近3 個月內(nèi)應用激素、抗生素等藥物治療史。

1.4 給藥 對照組給予曲普瑞林治療，月經(jīng)周期第2 天肌肉注射曲普瑞林 （注射用醋酸曲普瑞林， 法國IpsenPharmaBiotech公司，3.75 mg，生產(chǎn)批號20160211），3.75 mg／次，每4 周1 次，連續(xù)24 周；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用佳蓉片（西安博愛制藥有限責任公司，0.23 g／片，國藥準字Z20026690， 生產(chǎn)批號20160205、 20170127），3 次／d，4 片／次，連續(xù)24 周。

1.5 療效標準［6］①痊愈，臨床癥狀體征完全消失，包塊消退；②顯效，癥狀體征明顯改善，包塊明顯縮小；③有效，癥狀體征減輕，包塊縮小或無增大；④無效，癥狀體征無改變?？傆行剩?［ （痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)） ／總例數(shù)］ ×100%。

1.6 指標檢測 采用視覺模擬評分法（VAS） 評估疼痛程度［7］，選取長約10 cm 的游動標尺，標有10 個刻度，0 分端表示無痛，10 分端表示難以忍受的劇烈疼痛，患者根據(jù)自身疼痛程度標注相應位置，專業(yè)醫(yī)師根據(jù)其記錄相應評分。采用改良Kupperman 評分量表評估更年期癥狀程度［8］，項目包括失眠、頭痛、皮膚蟻走感、感覺障礙、泌尿感染、潮熱及汗出、性生活、心悸、眩暈、抑郁及疑心、骨關(guān)節(jié)痛等，按照正常、輕、中、重分別記為0、1、2、3 分，各癥狀評分＝基礎(chǔ)分×評分程度，各癥狀評分之和即為改良Kupperman 評分。 于治療前后采集患者空腹肘靜脈血4～7 mL，酶 聯(lián) 免 疫 吸 附 法 檢 測 血 清 CA125、 CA199、EMAb、VEGF 水平，試劑盒由美國貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn)。

1.7 統(tǒng)計學分析 通過SPSS 18.0 軟件進行處理，計量資料以表示，組間比較采用獨立t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 2 組臨床療效比較［例（%），n＝47］

2.2 改良Kupperman、VAS 評分 治療后與對照組比較，觀察組改良Kupperman、VAS 評分顯著降低（P ＜0.05），見表2。

表2 2 組改良Kupperman、VAS 評分比較（分，，n＝47）

表2 2 組改良Kupperman、VAS 評分比較（分，，n＝47）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

分組 時間 Kupperman 評分 VAS 評分觀察組 治療前 8.39±2.18 5.31±1.26治療后 10.91±2.47*△ 1.80±0.38*△對照組 治療前 8.35±2.29 5.19±1.34治療后 14.82±3.05* 2.76±0.57*

2.3 血清指標 治療后與對照組比較，觀察組CA125、CA199、EMAb、VEGF 水平顯著降低（P＜0.05），見表3。

表3 2 組血清指標比較n＝47）

表3 2 組血清指標比較n＝47）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

分組 時間 CA125／（U·mL-1） CA199／（U·mL-1） EMAb／（ng·L-1） VEGF／（ng·L-1）觀察組 治療前 37.94±8.75 54.90±7.18 652.39±64.18 183.16±32.47治療后 12.06±3.28*△ 18.23±4.05*△ 214.60±25.07*△ 109.25±23.80*△對照組 治療前 37.32±8.49 53.87±7.30 648.52±66.29 181.90±31.65治療后 16.65±4.17* 24.16±5.26* 260.48±31.85* 135.34±28.09*

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥具有侵襲、遠處轉(zhuǎn)移、易復發(fā)等特點，目前其發(fā)病率有上升趨勢，并有年輕化傾向［9］，它屬于激素依賴性病變，故降低相關(guān)激素水平對疾病治療具有積極意義。曲普瑞林是促性腺激素釋放激素類似物，能與其受體結(jié)合，刺激垂體釋放LH、FSH 等，在治療初期患者E2、LH、P 等因子水平會暫時性升高，而長期使用后可耗盡GnRH 受體，導致E2、LH、P、FSH 水平明顯降低，造成暫時可逆性絕經(jīng)現(xiàn)象，以抑制異位組織細胞生長，促進異位組織凋亡［10］，但會引起不同程度絕經(jīng)期癥狀反應，停藥后易復發(fā)，故臨床常采用“反向添加” 療法來適度補充雌激素水平以減輕不良反應［11］，但又存在促進異位組織生長的風險。因此，如何提高子宮內(nèi)膜異位癥的療效成為臨床亟待解決的難題。

中醫(yī)認為，子宮內(nèi)膜異位癥主要病機為腎氣不足，胞宮失養(yǎng)，氣滯血瘀，沖任胞絡(luò)阻滯，氣血不通，不通則痛；瘀血積聚，形成瘕積，腎虛陽衰，寒凝胞宮，經(jīng)脈閉澀，導致不孕［12］，治療以溫陽補腎、活血化瘀、養(yǎng)陰填精為原則。佳蓉片是由熟地黃、女貞子、五加、菟絲子、山藥、枸杞子、肉蓯蓉等中藥有效成分組成的中藥復方制劑，具有滋陰助陽、益腎填精、活血化瘀的功效，符合子宮內(nèi)膜異位癥病機，王霞等［13］報道，佳蓉片能抑制子宮內(nèi)膜異位癥患者E2、LH、FSH 分泌，提高臨床療效［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，佳蓉片聯(lián)合曲普瑞林總有效率（93.62%） 高于單用曲普瑞林（78.72%），提示兩者發(fā)揮了協(xié)同作用，其中曲普瑞林通過抑制性激素水平限制了異位組織生長，而佳蓉片可通過調(diào)節(jié)患者神經(jīng)內(nèi)分泌功能進一步抑制異位組織生長，顯著提高療效；改良Kupperman 評分明顯降低，提示佳蓉片能有效減輕曲普瑞林引起的絕經(jīng)期癥狀，其機制可能為它作為更年期綜合征常用藥物具有一定的植物雌激素功能，能與非甾體雌激素受體結(jié)合來發(fā)揮微弱的雌激素樣效應［14］。

CA125、CA199 是子宮內(nèi)膜細胞分泌期產(chǎn)生的腫瘤相關(guān)抗原，異常增生的內(nèi)膜組織可使其大量分泌，是子宮內(nèi)膜異位癥的主要標志物，其水平與病情嚴重程度呈正相關(guān)［15］；EMAb 屬于自身免疫性抗體，可有效清除和消滅異位內(nèi)膜細胞，在子宮內(nèi)膜異位癥患者機體中呈高表達［16］；VEGF 是促進血管生長的重要細胞因子，可促進子宮內(nèi)膜異位組織血管的形成，為組織生長提供物質(zhì)基礎(chǔ)［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥干預后CA125、CA199、EMAb、VEGF水平低于單用曲普瑞林，提示佳蓉片可降低四者水平以抑制異位組織生長。

綜上所述，佳蓉片聯(lián)合曲普瑞林對子宮內(nèi)膜異位癥患者臨床療效確切，能顯著改善絕經(jīng)期癥狀，減輕疼痛，降低CA125、CA199、EMAb、VEGF 水平。