彭 俊,傅陽俊,方麗萍,邵 冰,毛詩賢
蒼白球-黑質色素變性(又名蒼白球-黑質-紅核色素變性,Hallervorden-Spatz病,HSD)是一種因鐵鹽在蒼白球、黑質沉積引起的中樞神經系統(tǒng)疾病。早期主要損及錐體外系,出現(xiàn)肌張力異常、不自主運動、姿勢和步態(tài)異常,中晚期出現(xiàn)構音、吞咽困難、小腦征和認知障礙[1]。早期頭部MRI可見蒼白球區(qū)長T2周邊環(huán)繞低短T2即虎眼征。由于罕見,現(xiàn)報道1例。
1.1 臨床資料 患者,女性,30歲,已婚,因“右下肢不自主抖動1 y,加重6 m”于2018年2月26日入住本院,患者家屬訴1 y前第3胎分娩后出現(xiàn)右下肢不自主抖動現(xiàn)象,表現(xiàn)為右下肢沉重,有僵硬感,尚可自行行走,行走時足尖著地,足內翻,勞累時明顯,休息及睡眠后可緩解,無明顯頭痛、頭暈、惡心、嘔吐,無肢體麻木疼痛感,當時患者家屬曾就診當地醫(yī)院,予口服藥物治療后(具體藥名及劑量不詳),右下肢不自主抖動情況好轉不明顯,期間仍有反復發(fā)作,家屬未規(guī)律治療,6 m前,患者右下肢不自主抖動情況較前明顯,表現(xiàn)為抖動幅度增大,發(fā)作時感全身不適(不適感不能具體描述),不能自行行走,攙扶行走時有重心向后傾倒趨勢,常因自主動作右膝關節(jié)伸直時誘發(fā),出現(xiàn)全身強直性痙攣,膝關節(jié)屈曲及被動俯臥位時后可緩解,家屬遂就診赫章縣康復醫(yī)院,予輸液治療3 d(具體用藥不詳),病情無明顯好轉,期間反復就診當地醫(yī)院,并間斷口服“多巴絲肼片”治療(劑量及每天服用頻次無規(guī)律),自訴服用后可輕微緩解癥狀,右下肢抖動仍反復發(fā)作,遂就診我院,我院門診以“右下肢不自主扭轉原因”收住院,患者自本次發(fā)病以來,精神、飲食、睡眠一般,大小便正常。家族史:患者父母為近親結婚(表兄妹),患者共有6兄妹,患者排行第2,有1個姐姐,1個弟弟,3個妹妹,兄弟姐妹均無類似癥狀發(fā)生。家庭成員:父母及丈夫、子女均健在,均無類似癥狀。
查體:發(fā)育正常,體型消瘦,簡易認知功能檢查基本正常,角膜無K-F環(huán),眼底正常,雙側瞳孔、眼球活動正常,無面舌癱,構音稍差,咽反射弱,雙下肢肌張力增高,右側明顯,全身可見肌萎縮,右膝關節(jié)被動屈曲,雙足馬蹄內翻畸形,四肢腱反射(),髕、踝陣攣(-),無病理征。輔助檢查:血、尿、便常規(guī)正常,肝腎功能、血糖、血脂無異常,血清銅藍蛋白測定正常,24 h動態(tài)腦電圖結果示:背景腦電調節(jié)調幅欠佳;雙側各導彌漫性快波增多,睡眠腦電圖未見明顯異常。頭部MR平掃:(1)T2/FLAIR右側額葉、右側顳枕葉多發(fā)高信號,F(xiàn)azekas分級Ⅰ級。(2)結合SWI:雙側蒼白球信號改變。頭部SWI:雙側蒼白球呈對稱低信號影,中心呈等信號。靜態(tài)心電圖:竇性心律,HR 94 bpm。
1.2 方法 對患者行頭部MRI、SWI檢查,并抽取患者、患者父母10 ml肘靜脈血行基因篩查。
2.1 發(fā)作時表現(xiàn) 右膝關節(jié)伸直時誘發(fā),出現(xiàn)全身強直性痙攣,可見痛苦表情,見圖1。
2.2 影像學特征 見圖2。
圖1 發(fā)作時表現(xiàn)
A:頭部MRI檢查見T2像呈現(xiàn)典型“虎眼征”即雙側蒼白球對稱性的周邊區(qū)域信號減低,而中央內側區(qū)域信號增高;B:頭部SWI:雙側蒼白球呈對稱低信號影,中心呈等信號
圖2 影像學特征
2.3 基因結果 見表1、表2、圖3。
表1 檢測結果
注:致病性判斷基于ACMG指南為標準;參考人類基因組版本號為:GRCh37(hg19)
表2 一代測序驗證
圖3 基因結果
2.4 基因診斷 檢測發(fā)現(xiàn)受檢者PANK2基因在chr20:3888692位置上發(fā)生堿基A>T的雜合變異,該位點為無義突變,在ExAC數據庫東亞人群中變異未收錄,多個蛋白軟件預測該位點的變異可能有害,經ACMG標準判斷為可能致病性(Likelypathogenic)變異。此外,發(fā)現(xiàn)受檢者PANK2基因在chr20:3891375位置上發(fā)生堿基A>G的雜合變異,在ExAC數據庫東亞人群中變異頻率為0.0037,多個蛋白軟件預測該位點的變異可能有害,經ACMG標準判斷為臨床意義未明(VUS)變異。家系驗證顯示受檢者PANK2基因c. A748T位點變異來源于其母親基因組,rs562740927位點變異來源于其父親基因組,即受檢者為復合雜合型變異,該基因為隱性遺傳模式,父母無相關臨床癥狀,推測該基因變異與受檢者疾病的發(fā)生有關。
本病于1922年由Hallervorden和Spatz首先報道[2],是主要侵犯錐體外系的常染色體隱性遺傳代謝病;其致病基因定位于20號染色體短臂l區(qū)2帶3亞帶一l區(qū)3帶(20p12.3-p13),編碼蛋白稱為PANK2[3]。PANK2在泛酸磷酸化形成輔酶A的過程中起催化作用。PANK2基因突變使泛酸磷酸化不能進行,引起胱氨酸蓄積,螯合鐵并沉積,病理表現(xiàn)為蒼白球和黑質網狀區(qū)及一些鄰近區(qū)域存在大量色素聚集,主要為含鐵色素;神經軸索呈球形體腫脹,神經元脫失,鐵沉積和膠質細胞增生。故該病也稱為PANK2相關性神經變性PKAN[4],也有報道部分患者包括來自常染色體隱性遺傳家系的患者,沒有發(fā)現(xiàn)PANK2基因突變,表明HSD具有很強的遺傳異質性[5]。
3.1 臨床特點 相關的研究表明HSD臨床表現(xiàn)多種多樣,呈進行性發(fā)展,主要表現(xiàn)為錐體外系癥狀如肌張力障礙、震顫、舞蹈手足徐動癥、肌強直、運動遲緩等,隨病情進展可逐漸出現(xiàn)痙攣步態(tài)、腱反射增高、病理征陽性等錐體束受累癥狀,同時可伴有構音不清、吞咽困難、性格改變、視神經萎縮及視網膜色素變性等,亦有部分患者始終僅表現(xiàn)單一的癥狀,如舞蹈癥狀、癡呆或單純運動不能等[6~8]。本病雖以兒童和20歲前青少年多見,但有相關文獻報道最大發(fā)病年齡為80歲[9]。臨床分型:(1)典型HSD:10歲前發(fā)病,多在發(fā)病15 y內不能行走,20歲前生活不能自理,多于35歲前死亡;(2)非典型者:10歲后發(fā)病,病程進展較前者緩慢,至40歲仍能行走,智力減退不顯著,無家族史[10]。典型患者大多是在發(fā)病后10 y內死亡,另一些患者病情緩慢進展,甚至出現(xiàn)多年的平臺期。頭部MRI T2WI 顯示雙側蒼白球對稱高信號“虎眼征”是本病最具特征性的表現(xiàn)[11],可作為影像學診斷的主要依據,但由于“虎眼征”亦可能出現(xiàn)在一氧化碳中毒、多系統(tǒng)萎縮、神經鐵蛋白病等疾病中[12],其確診依靠PANK2基因的分子診斷[13,14]。Hayllick的研究[4]還發(fā)現(xiàn)PANK2基因突變和HSD表型、頭部MRI表現(xiàn)具有相關性。典型HSD均有 PANK2基因突變,臨床主要表現(xiàn)錐體外系和錐體束受累的癥狀和體征,視網膜色素變性很常見(68%),一般發(fā)病后10~15 y生活不能自理,MRI表現(xiàn)為“虎眼征”。不典型HSD中部分患者有PANK2基因突變,一般在30歲前發(fā)病,主要表現(xiàn)構音障礙、精神癥狀、錐體外系癥狀和錐體束受累,視網膜色素變性罕見,病程長,發(fā)病后15~40 y生活不能自理,MRI表現(xiàn)為“虎眼征”;而沒有PANK2基因突變的不典型患者主要表現(xiàn)錐體外系和錐體束受累,構音障礙和精神癥狀罕見,MRI TEWI僅表現(xiàn)蒼白球和黑質低信號,沒有“虎眼征”,本例患者29歲發(fā)病,病情緩慢加重,出現(xiàn)錐體外系損害如肢體僵硬、姿勢步態(tài)異常、不自主運動如右下肢不自主抖動,震顫不明顯,頭部MRI檢查見T2像呈現(xiàn)典型“虎眼征”即雙側蒼白球對稱性的周邊區(qū)域信號減低,而中央內側區(qū)域信號增高,同時,患者出現(xiàn)錐體束損害表現(xiàn)如腱反射活躍。結合臨床表現(xiàn)、MRI特征性表現(xiàn)以及基因檢測結果診斷為HSD。本例與典型的HSD相比,有其特點:(1)起病年齡稍大;(2)智能損害較輕;(3)未發(fā)現(xiàn)陽性家族史;(5)對左旋多巴治療反應可。鑒別診斷方面,銅藍蛋白正常,未見K-F環(huán),肝功能未見明顯異常,可排除肝豆狀核變性。SND的MRI表現(xiàn)也可與HSD相同,但SND腦實質和紅核未受累,故可排除。